Метка: Нейродегенерация

Опубликовано

Агентурная сеть эндокринной системы на заднем полюсе глаза

Остается неясным, какое из заболеваний первично в сочетанной патологии “открытоугольная глаукома – сухая  макулодистрофия»

В поисковых разработках обозначены перспективы лечения возрастной макулодистрофии на уровне семейства ядерных рецепторов четырех тканевых слоев хориоидеи

Дорогие друзья,

 Мы накопили большой объем информации (основанной на доказательном материале) о двух группах возрастных глазных заболеваний – глаукоме и макулодистрофии.  Настало время, когда мы можем обобщить эту информацию и проследить за биологическими механизмами разрушения зрительной функции.  

С 2017 года мы рассказываем о патологических процессах на так называемом заднем полюсе глазного яблока (см. рисунки). В этой части глазного яблока сосредоточены макула (желтое пятно) и диск зрительного нерва, то есть области нейродегенерации структур глаза вследствие глаукомы (ПОУГ) и макулодистрофии (ВМД) в возрастном интервале 45+ ─ 60+.  

Глаукомный процесс занимает значительное время по сравнению с быстрой утратой центрального зрения, отличается более плавным снижением качества жизни и сегодня поддается относительно успешному торможению. Но имеющиеся ресурсы жизнестойкости и реабилитации (ресоциализации) не должны вводить в заблуждение, равно как и создавать  представления о фатальности последствий.

Наша конечная цель – увидеть то, что объединяет обсуждаемые заболевания.

«На поверхности», как мы видим, лежит общий нейродегенеративный характер.

Что об этой общности говорят специалисты?

Действительно, взаимосвязанность ОГ и ВМД в последние годы активно обсуждается.

Так, исследовательская группа сотрудников Северо-Западного государственного медицинского университета (Санкт-Петербург)  изложила свое видение этой взаимосвязи здесь или здесь.

Авторы В.Н. Зарубина, В.М. Хокканен, Е.А. Деревцова исходят из того, что по близким причинам (возраст, наследственность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых катастроф ишемического характера, курение и др.), кратно возрастает риск возникновения и прогрессирования как ПОУГ, так и ВМД.

Первым и ведущим общим фактором этой диады, губительным для зрения, предстает хронический дегенеративный  процесс в макулярной области и в области диска зрительного нерва, часто на фоне сниженного иммунитета.

Вторым общим фактором ПОУГ и ВМД при сочетанной патологии, как считают петербургские авторы, может быть активизация «фактора роста» , ответственного за появление новообразований – разрастаний с развитой чрезвычайно хрупкой сосудистой сетью.

Стало очевидным, что сочетание глаукомы и макулодистрофии  нестабильно во времени и связано с тяжестью симптомов.

 Как оказалось в результате аналитического обзора литературы и собственного эксперимента,  клиническая картина сочетанной патологии зрения особенно интересна именно на поздней стадии глаукомы. 

Имеется в виду, что, в целом, в половине клинических случаев открытоугольной глаукомы всем ее стадиям сопутствует сухая атрофическая (не экссудативная) форма ВМД в виде скопления друз (кристаллов) только на периферии макулы (перифовеальная область, см. рис), то есть на максимальном удалении от желтого пятна, но в границах сосудистой сети разрастания.

В какой-то момент поздней стадии глаукомы (он индивидуален) на заднем полюсе глаза создается ситуация феномена сочетанной патологии ВМД и ПОУГ.  Феномен состоит в том, что по мере прогрессирования глаукомы частота встречаемости друз падает.

В результате появилась рабочая гипотеза о том, что прогрессирование глаукомы сопровождается постепенной резорбцией (растворением) друз и формированием так называемой географической атрофии макулы, на ее «окраине».

Авторы подчеркивают в своих выводах: сегодня еще нельзя с уверенностью сказать, что же первично в диаде данных заболеваний – ВМД или ПОУГ, – и в чем биологический смысл «ухода ВМД в тень» и, по сути, ухода от риска быстрой утраты центрального зрения.

В этой аналитической статье обсуждается еще одно наблюдение относительно упомянутого сосудистого фактора роста VEGF.  Концентрация данного фактора однозначно повышается при сочетанном развитии хориоидальной неоваскуляризации (разрастании) ВМД – ПОУГ.  Однако при «чистом» ВМД это повышение приводит к фатальному сценарию заболевания, а при «чистой» глаукоме становится фактором защиты диска зрительного нерва от ишемического поражения. По возможности, мы поговорим об этом моменте впоследствии более детально.

Далее, авторы подвергли сомнению имеющуюся теорию о том, что такое стечение обстоятельств и развитие событий возможно при генетической предрасположенности (мутациях).  Они выдвигают аргумент, опровергающий это мнение –  в патогенезе данных видов патологии принимают участие совершенно разные наборы генных мутаций.

Продолжим нашу основную тему

Характер патоморфологий, сопровождающих глаукомный процесс,  продолжает активно и глубоко исследоваться. В том числе выявляются и анализируются связи глаукомы и сочетанных патологий зрения с ключевыми агентами, регулирующими жизнедеятельность.

Это, например, выявление связи так называемой диффузной (рассеянной) эндокринной системы с качеством зрения. Поясним, что имеются в виду не специализированные железы (щитовидная, надпочечники, тимус, гипофиз и др.), а неспецифические органы, в которых обнаруживаются эндокринные клетки: печень, почки, сердце, желудок, кишечник.

До недавнего времени в этот перечень не входили ткани глаза, как видно на табличке.  Вместе с тем известно, насколько широки функции эндокринной системы, и что она отвечает за координацию работы всех систем жизнеобеспечения и регуляцию работы всего организма.  

В связи с таким пробелом расскажем о недавнем высокотехнологичном исследовании в  Глазном центре Дьюка (Медицинская школа частного исследовательского Университета Дьюка, штат Северная Каролина, США).  Головной Университет курирует работу двух параллельных школ в Азии: Медицинской школы Дьюка-НУСА в Сингапуре (основана в 2005 году) и Университета Дьюка Куньшаня в Куньшане, Китай (основан в 2013 году).

Полный текст этой сложной статьи, заслуживающей внимательного ознакомления, доступен здесь.

Сотрудники Глазного Центра Mayur Choudhary и Goldis Malek ищут новые потенциально эффективные терапевтические мишени для работы с возрастной макулодистрофией на клеточном уровне.  Тем самым авторы, по сути, разрабатывают «молодую» область практической офтальмологии на уровне так называемых ядерных рецепторов. Это внутриклеточные белки-регуляторы, отвечающие за восприятие гормонов и взаимодействующие с ДНК и гормонами.  

Авторы полагают, что глаз с уверенностью можно считать вторичным эндокринным органом, в котором с помощью ядерных рецепторов – регуляторов можно оптимизировать состояние клеток сетчатки, уязвимых при ВМД.  Точнее, предлагается работать с пигментами сетчатки, поскольку они гормонально активны.  

Расширенную информацию о  рассеянных эндокринных клетках можно получить, например, здесь.  Развернутое определение диффузной эндокринной системы (ДЭС) приведено ниже (по материалам открытых источников).

Диффузная эндокринная система (синонимы – ДЭС, APUD-система, паракринная система, диффузная нейроэндокринная система, ПОДАП-система, система светлых клеток, хромафинная система, гастроэнтеропанкреатическая система) — отдел нейроэндокринной  системы, представленный рассеянными в различных органах эндокринными клетками…. ДЭС — эволюционно древнее и крупнейшее звено эндокринной системы животных и человека. Клетки ДЭС получают информацию из внешней и внутренней среды организма. В ответ на неё они реагируют выделением биогенных аминов и пептидных гормонов

Разработка темы применительно к офтальмологии потребовала тщательного анализа структуры сетчатки и сравнительного анализа функциональной активности тонких структурных элементов. Авторы данной статьи оперируют специальными терминами, свидетельствующими о погружении исследовательского поиска на тончайший уровень клеточных (то есть «ядерных») процессов в послойных образцах сосудистой оболочки глаза, питающей сетчатку (хориоидею). Это в том числе термин «Транскрипция» – присущий всем живым клеткам перенос генетической информации с ДНК на РНК. Перенос выполняют так называемые лиганды – гормоны, витамины, различные белки, кислоты, способные связываться с ДНК. В совокупности эта система носит название семейства ядерных рецепторов. Она чрезвычайно разнообразна по составу и может быть специфичной для разных органов, регулируемых ДЭС.

Цель этого исследования: установить, «причастна» ли диффузная эндокринная система к качеству зрения и как изменяется работа ядерных рецепторов и транскрипция на заднем полюсе глаза на фоне угроз  развития ВМД и естественного старения.

Оказалось, что ядерные рецепторы действительно регулируют состояние сосудов сетчатки и хориоидеи и их влияние пронизывает все слои сосудистой оболочки глаза. Вполне поэтому реально разработать в будущем терапевтические средства – лиганды, усиливающие и/или уменьшающие ядерную активность специфических рецепторов при заболеваниях заднего полюса глаза.  Авторы детально описали включения различных лигандов в ответ на воспалительный процесс и нейродегенерацию на фоне ВМД. Описаны также участники « холестеринового нокаута», испытываемого липидными и белковыми метаболитами со стороны воспалительных агентов на различных стадиях ВМД.  

Вспомогательным материалом для этих целей будет служить Атлас ядерных рецепторов четырех слоев эндотелиальных (внутренних) клеток хориоидеи.  

В результате в головном Университете Дьюка, по сути, совершен научный прорыв в лечении ВМД.  Существующий Атлас дополнен по данным оценки эффективности лигандов в аутопсийных (законсервированных) и свежих образцах, а также на живой ткани лабораторных мышей.

Предложены более специализированные авторские Атласы ядерных рецепторов, ориентированные на проблему терапии ВМД. Выявлены 26 потенциально эффективных терапевтических лигандов из числа известных 42-х.

Итак, ВМД и ПОУГ могут «сосуществовать» в микропространстве задней и передней камеры глаза, причем ВМД может «уступать место» на определенной стадии глаукомы.  Следовательно, в этой связке и глаукома сопровождается  процессами на уровне ядерных рецепторов. Мы постараемся найти такие материалы и обсудить их с вами. 

Дабы придать эмоциональную окраску сложности приведенных здесь материалов, отсылаем читателя к «географической картине» испанского современного художника Фернандо Висенте, своеобразно отражающей всеобъемлющий характер исследований человека и его проблем.

До следующей встречи на портале.

Опубликовано

Уровень научных исследований глаукомы процесса постоянно повышается, их диапазон расширяется

Страны мира используют разнообразные подходы к решению проблем со зрением

Впервые показано, что на популяционном уровне дебют глаукомы в группах риска можно диагностировать по достоверному снижению RFNL в точках 5, 6,7 сетчатки в течение года

Научная школа офтальмологии продолжает активно совершенствовать массовую раннюю диагностику глаукомы и стратегии ведения больных. При этом в структуре информационных массивов на основе крупных тематических порталов прослеживается устойчивый тренд евроазиатских исследовательских направлений. Иначе говоря, освещение научно-практических проблем глаукомных патологий зрения стало поистине глобальным.  Это оправдано повышающимся распространением заболеваемости органов зрения, в том числе глаукомы, на фоне сопутствующих хронических расстройств соматического ряда.

Так, профильное периодическое издание  American Journal of Ophtalmology и портал National Library of Medicine размещает материалы, освещающие разнообразные аспекты глаукомы, как прикладные, так и общеконцептуальные. Многие публикации являются опережающими, то есть допечатными оперативными, предназначенными для возможно более быстрого информирования специалистов. Следует подчеркнуть, что все исследования сегодня проводятся исключительно группами, часто межведомственными. Это оправдано применением высоких технологий, привлечением средств математического аппарата, системного моделирования, требованиями к качеству интерпретации результатов.  

● Опережающая (август 2023) статья корейских кардиологов и офтальмологов, представляющих несколько университетов Сеула Jihei Sara Lee, Yong Joon Kim, Sunyeup Kim, Sung Soo Kim, Seung Won Lee, Chan Yun Kim и др.  посвящена повышению риска открытоугольной глаукомы (ОУГ) у лиц с нелеченой гипертонической болезнью. [https://doi.org/10.1016/j.ajo.2023.03.032, допечатный онлайн ресурс]. Авторы полагают, что до настоящего времени точно неизвестно, с какой именно стадией гипертонической болезни можно уверенно связать дебют глаукомного процесса.  На убедительной выборке численностью более 360 000 пациентов старше 40 лет, не принимающих или принимающих гипотензивные препараты (гипертония 1 или 2 стадии), в длительном наблюдении (около 12 лет) было показано, что лишь у 3,56% была диагностирована открытоугольная глаукома. Однако авторы убеждены, что уже первая стадия гипертонии является существенным фактором риска формирования ОУГ.  

● В том же августовском опережающем выпуске размещено сообщение группы иранских исследователей Тегеранского университета Mahsa Vali, Massood Mohammadi, Nasim ZareiNeil R. Miller, Rahele Kafieh, Masoud Aghsaei Fard, Nasim Zarei и др. о возможностях автоматизированной цифровой дифференциальной диагностики глаукоматозных и не-глаукоматозных состояний глазного дна, то есть о возможностях массовой адекватной оценки степени оптической нейропатии.  Авторы разработали алгоритм такой высокочувствительной процедуры, отсекающей излишнюю информацию и позволяющий оценивать состояние глазного дна с точностью до 95,4%, тогда как точность субъективной визуальной оценки специалистом при осмотре составляла 71%.  В самом общем представлении, метод основан на сопоставлении колориметрических различий зон глазного дна.

Интересно, что это направление «оценочной пигментации» независимо перекликается с направлением поисковых исследований отечественной глаукомной научной школы. В свежем выпуске журнала «Глаукома» межведомственная группа российских
офтальмологов Аветисов С.Э., Волжанин А.В., Козлова И.В. сообщила в статье «Нейропротекция в комплексной терапии первичной глаукомы», что в пилотном исследовании на лабораторных мышах удалось колориметрическим методом продемонстрировать возможности медикаментозной терапии сетчатки, хотя только на ранних стадиях глаукомного процесса. Регенерация колбочковых элементов сетчатки и повышение тем самым контрастной чувствительности сетчатки, таким образом, на может быть частично обратима, если вовремя принять достаточно простые решения о проведении курса внутримышечных инъекций (полнотекст статьи здесь https://www.glaucomajournal.ru/jour/article/view/455/416)

  ●  Группа ученых университета Сан-Диего (Калифорния)  Sasan Moghimi, Alireza Kamalipour, Takashi Nishida, Christopher A. Girkin, Jeffrey M. Liebmann, Robert N. Weinreb в августе предложили концептуально связать утрату качества жизни и сужение полей зрения у человека с глаукомой [ https://www.ajo.com/article/S0002-9394(23)00187-3/fulltext#%20] . Это сообщение одновременно прошло на порталах Cipla Med, Prime PubMed и других. В результате 10-летнего наблюдения за 167 пациентами с диагностированной глаукомой разной выраженности, авторы предложили модель снижений чувствительности центральной и средней зон зрения (то есть макулы и периферийных зон) на фоне клинической нейропатической картины глаукомного процесса.  Это может позволить выделить у конкретного пациента моменты риска, требующие пристального наблюдения и вмешательства.

● В текущем июньском выпуске American Journal of Ophtalmology материал группы исследователей университета Северной Каролины (США) Alyssa Shi, Samuel I. Berchuck, Alessandro A. Jammal, Kimberly Roche, Sayan Mukherjee, Felipe A. Medeiros  сообщили о результатах аналитической обработки объемной клинической базы данных (около 4 тысяч электронных медкарт) пациентов с высокими рисками инвалидизации вследствие слепоты, спровоцированной запущенными случаями глаукомы.  Авторы связали утрату зрения с сопутствующими заболеваниями и предложили модель классификации рисков наступления слепоты по факторам риска. В группу наибольшего риска вошли факторы этнической принадлежности к афроамериканской расе, одиночество (холостяки, незамужние), наличие определенного стажа диабета, устойчивые эпизоды повышения внутриглазного давления.  В группу более низкого риска отнесены факторы годового дохода, образовательного статуса. Авторы выделили задачу целевого обучения безопасным стратегиям жизнеобеспечения среди аудитории с рисками глаукомной слепоты, как приоритетную.    

Упомянутый нами в начале статьи тренд глобализации исследований сопровождается все более тонким и высокотехнологичным их уровнем.  В качестве примера разберем одну из публикаций недавнего времени с полнотекстом открытого доступа.

Исследовательский коллектив офтальмологов Турции, представляющий медицинскую школу университета Аджибадем в Стамбуле ─ Goktug Firatli, Alperen Elibol , Ekin Altinbas , Cemre Ayhan , Ali Riza Cenk Celebi, ─ сообщили о результатах сравнительного изучения тонких структур нервного аппарата сетчатки при дебюте глаукомы и в здоровых глазах.  Полнотекст статьи размещен здесь [Firatli G, Elibol A, Altinbas E, et al. The Comparison of Age-related Change in Retinal Nerve Fiber Layer and Ganglion Cell Complex Thicknesses between Glaucoma Suspects and Healthy Individuals. J Curr Glaucoma Pract. 2023;17(1):22–29. 10.5005/jp-journals-10078-1392].  Публикацию можно найти, введя в поисковое окно список авторов.

Мы постоянно пользуемся описывающими состояние сетчатки терминами RFNL (Retinal Nerve Fiber Layer) – слой нервных волокон сетчатки, и Ganglion Cell Complex (GCC) – клеточный ганглиозный комплекс, –  поскольку нейродеградация это тема, которая  пронизывает все материалы нашего  сайта. Однако для новых посетителей и для тех, кто не читал наши материалы о поражениях сетчатки, приведем их определения еще раз (в терминологическом словаре ниже).   

В данном случае объекты исследования – элементы структуры слоя нервных клеток, выстилающего сетчатку. Задача исследования – проследить, есть ли различия в динамике и в характере неизбежных возрастных изменений толщины этих клеток у лиц с подозрением на глаукому старше 40 лет, и у людей с ненарушенным зрением.

 

Терминологический словарь (по сведениям Википедии)

 Ганглионарная (ганглиозная) клетка (GCC) – нервная клетка сетчатки , способная генерировать нервные импульсы. Ганглионарные клетки образуют слой, который первым получает свет. Ганглионарные клетки завершают «трёхнейронную рецепторно-проводящую систему сетчатки»: фоторецептор — биполярный нейрон — ганглий

Слой нервных волокон сетчатки (RNFL) –  оптический слой, образуется в результате расширения волокон зрительного нерва, утолщенный вблизи диска зрительного нерва. Большинство волокон центростремительные и являются прямым продолжением осево-цилиндрических отростков клеток ганглиозного слоя, но некоторые из них являются центробежными и разветвляются во внутреннем плексиформном и внутреннем ядерном слоях

 

В исследовании приняли участие более 300 лиц с подозрениями на первичную глаукому в возрасте 38-40 лет (то есть на границе возраста группы риска дебюта) и контрольная группа.

Авторы подчеркивают, что они впервые проследили годичное изменение выбранных параметров.

 Оказалось, что изначально средние общие значения как RFNL, так и GCC у лиц с подозрением на глаукому и у здоровых были хотя и близки, но демонстрировали тенденцию снижения при подозрении на глаукому, за исключением височной доли по RFNL с резким утолщением (см. ниже).

Толщина слоя RFNL (µm)  в разных квадрантах сетчатки составила соответственно в контрольной (первое значение) и «глаукомной» (второе значение) группах участников исследования:

В целом: 97,76 ± 7,06 и 97,43 ± 9,18;

В квадранте нижнем: 131,19 ± 11,98 и 122,90 ± 14,20; 

В квадранте верхнем: 119,45 ± 10,71 и 116, 21 ± 12,78;

В квадранте назальном:  75,10 ± 7,65 и 72,54 ± 12,12;

В квадранте височном:   64, 26 ± 6,54 и 77,34 ± 12,05.

Значения данного параметра неоднородны в разных точках условного «циферблата» на поверхности сетчатки (данные даны фрагментарно, обозначения те же). Как видно, при дебюте глаукомы они ведут себя по-разному, могут либо повышаться, либо снижаться, либо оставаться относительно стабильными 

Авторы предложили обратить внимание на изменение у глаукомной группы толщины RFNL в точках 5, 6 и 7 «часов» условного циферблата , где отмечалось заметное снижение параметра по сравнению с контролем:

Толщина слоя GCC (обозначения те же):

В целом: 111,30 ± 10,92 и 104,67 ± 7,72;

В верхнем секторе: 110,81 ± 11,23 и 103,97 ± 8,07;

В нижнем секторе:  112,57 ± 11,39 и 106, 11 ± 7,43

Данный параметр относительно стабилен при ненарушенном зрении и при подозрении на дебют глаукомы (при этом авторы не оговаривают тип глаукомы).

Что касается возрастных изменений, ─ за год наблюдения при подозрении на глаукому усугубляющееся уменьшение толщины нервных волокон было достоверно значимым только для RFNL.

В следующем материалы мы разберем исследование возрастных изменений макулярной зоны, выявленных на молекулярном уровне.

Продолжение следует

Опубликовано

Сочетанная патология зрения: возрастная макулодистрофия

Описаны особенности сложного заболевания со множественными скрытыми рисками зрению

Внесено предложение рассматривать возрастную макулодистрофию, глаукому и сахарный диабет в единой «темной триаде офтальмологии»

В нашем информационном материале 2019 года «Возрастная макулодистрофия: злобная соседка глаукомы» мы затронули проблему сложного заболевания (точнее, группы заболеваний), поражающих сетчатку глаз и часто сопутствующих глаукоме (коморбидных).  Тем самым мы начали постоянную аналитическую работу по формализации и сравнительной оценке угроз, исходящих от сочетания тяжелых патологий зрения для людей пожилого возраста, проводимую  научным офтальмологическим сообществом.

Мы приняли во внимание тот факт, что обсуждаемая патология зрения встречается как в виде самостоятельного заболевания, так и в сочетанной патологии с глаукомой, а также – на фоне хронических заболеваний, прежде всего сахарного диабета.

На начальной стадии своего собственного анализа, то есть пять лет назад, мы указали на различия в мишенях глаукомы и макулодистрофии:  если глаукома, начиная с 40-45 лет «по волоконцу» убивает зрительный нерв, страдающий от избыточного внутриглазного давления, то возрастная макулодистрофия (ВМД), начиная с возраста 50+, следуя за естественным старением человека, агрессивно «съедает» центральное зрение и цветовоспринимающие анатомические структуры сетчатки. То есть,  агрессия этих заболеваний направлена на разные участки зрительного аппарата.

Мы подчеркнули также, что сочетание глаукомы с возрастной макулодистрофией взаимно усугубляет их клиническое течение, сопровождаясь снижением толщины хориоидеи (сосудистой оболочки глаза) и изменением динамики кровотока по сравнению с одной только первичной открытоугольной глаукомой, то есть одно заболевание «враждебно» по отношению к другому.

Также мы указали, что проблема возрастной макулодистрофии имеет высокую социальную значимость, и привели пример государственной геронтологической программы США «Psychosocial Intervention Program for Patients With Age-Related Macular Degeneration», ориентированной на поддержку лиц с диагностированной ВМД. 

На государственном уровне, например, в США, Национальный Институт Глазных заболеваний (National Eye Institution) декларирует макулярную дегенерацию, в том числе возрастную, как самостоятельную медико-социальную проблему и целевой фонд  (The American Macular Degeneration Foundation, AMDF) с информационно-просветительскими функциями.  Более того, жизнь с макулярной дегенерацией, в том числе психоэмоциональные проблемы, этот фонд выносит в самостоятельное направление работы.

В России работа по диагностике и ведению лиц с возрастной макулодистрофией на государственном уровне регламентирована  Клиническими рекомендациями РФ 2018-2020 по категории «Дегенерация макулы и заднего полюса» H35.3 (1) [https://diseases.medelement.com/disease; https://cr.minzdrav.gov.ru/].

Мы постараемся позднее более детально разобраться в структуре этих регулирующих документов.  Перейдем к предмету обсуждения.

Вспомним, что такое ВМД

На портале  Федерального научно-клинического центра Федерального Медико-Биологического Агентства (ФМБА) России по запросу «возрастная макулодистрофия» приведено определение этого заболевания:

Возрастная макулодистрофия – хроническое двустороннее дегенеративное заболевание центральной зоны сетчатки (макулы). При сухой форме (около 10% случаев) происходит накопление «продуктов жизнедеятельности» глаза,  называемых друзами. Это приводит к безвозвратному разрушению наружных слоев сетчатки, в результате чего центральная зона сетчатки (макула), отвечающая за детализацию изображения и центральную остроту зрения, теряет свою функциональность. При влажной форме (большинство случаев) под сетчаткой начинается разрастание новых патологических кровеносных сосудов. Их стенки пропускают компоненты крови, которые, попадая в последующие слои клеток, повреждают ее, вызывая отек сетчатки. При наличии рубцовых изменений сетчатки прогноз лечения неблагоприятный. Влажная форма макулодистрофии прогрессирует быстро.

На оптической компьютерной томографии сетчатки (ОКТ) перечисленные изменения центральной зоны сетчатки выглядят как сглаживание центральной ямки (фовеа) и формирование зоны отека по сравнению со здоровой сетчаткой (на рисунке – сверху вниз).

Отек формируется вследствие разрастания сосудистых новообразований и  накопления жидкости и белков в макуле. Следует уточнить, что макулярный отек может развиться не только вследствие ВМД, но при многих клинических состояниях (после травмы глаза, инфекционных заболеваний, при врожденной патологии сетчатки, тромбозах сосудов глаза и др).

Стенки капилляров сетчатки в таком состоянии чрезвычайно истончены, хрупки и свободнопроницаемы для внутриглазной жидкости. Поэтому крайне важно не допускать резких перепадов артериального давления. Необходимо отдавать себе отчет в том, что ВМД резко и практически необратимо снижает качество жизни, искажая очертания предметов и лиц и «выключая» центральное зрение, как показано на рисунке. Специалисты сходятся в том, что отягощающими факторами риска развития ВМД являются приверженность к курению, сердечно-сосудистые патологии (артериальная гипертония в том числе), семейная история глазных болезней, питание, недостаточное по микроэлементам и сбалансированности жирных кислот и др.)

Темная Триада: Возрастная макулодистрофия – Глаукома – Сахарный диабет

Аналогично тому как психология личности пользуется термином «темная триада характеров», мы предлагаем ввести в наш терминологический ряд свое понятие «темной триады офтальмологии», объединив в единый причинно-следственный комплекс макулодистрофию, глаукому и сахарный диабет, тем более что научная школа офтальмологи начинает именно так – в единой связке ─ рассматривать это сочетание заболеваний.

Вместе с тем, пока еще эти заболевания традиционно исследуются как самостоятельные, иногда – в формате диады, в основном – в связке глаукомы с диабетом, о чем мы много писали ранее, или в связке с системными общими заболеваниями кровеносной системы.

Например, отечественные офтальмологи, изучавшие патофизиологию сочетания глаукомы и ВМД,  в 2016 году анализировали данные о связи системных атеросклеротических заболеваний и развития ВМД, и сообщили, что повышенное внутриглазное давление способствует развитию ишемии головки зрительного нерва; системный атеросклероз вносит свою долю в эти разрушения. Предположительно, ишемия и аксотомия, то есть совокупное повреждение клеток, провоцирует активацию (экспрессию) фактора роста и соответственно разрастание сосудистых новообразований [см. Национальный журнал Глаукома, 2016, том 15, N 3, стр. 81-88].  

Диабетическое поражение глаз связали с возрастной макулодистрофией и оценили социально-экономическое бремя от этой диады отечественные офтальмологи-клиницисты в недавней работе [см. Вестник офтальмологии,  2021, том 137, N 1, стр. 123-129; https://doi.org/10.17116/oftalma2021137011123]. Авторы подчеркнули, что в России ограничены данные по адресной эпидемиологии заболеваний сетчатки, то есть конкретно по ВМД и диабетической ретинопатии (ДР), в сочетании с «недодиагностированностью» этих социально-значимых глазных заболеваний, несмотря на высокую затратность работы с ними.     

Статистические данные из этой публикации свидетельствуют о фрагментарности таких сведений. Если в первом приближении сопоставить данные мировом уровне распространенности ВМД и ДР, то в 2014–2017 гг. в мире было зарегистрировано таких диагнозов соответственно 8,7% и 8, 8% от численности общей популяции населения, то есть близкое количество. В Европейской популяции распространенность ВМД около 12%,  что выше чем в Азии и Африке.

В России же, по данным Росстата на 2021 год, заболеваемость ДР составляла среди пациентов с сахарным диабетом (в расчете на 10 000 больных СД): 1 типа -100 410 человек (на фоне общего размера популяции больных 264 000 больных), 2 типа – около 667 тысяч человек.(на фоне общего размера популяции больных 4 445 000 больных).  Эти данные на сегодняшний день сложно сопоставлять с мировыми значениями.

Авторы также указали на важный факт: в среднем по России доля ВМД в нозологической структуре инвалидности по зрению составила 12,5% [15], однако реальная доля инвалидизации по причине ВМД недооценена. Важно также заметить, что доля заболеваний сетчатки и глаукомы в общей численности глазных патологий неуклонно растет – за 10 лет она увеличилась соответственно втрое и вдвое.

Внимание к проблемам, связанным с ВМД тем более важно, что, по крайней мере, в США прогнозируется резкий скачок заболеваемости по этому разделу – вдвое за 40 лет с 2010 года по 2050-й (с 2,069 млн до 5,442 млн человек).  То есть, если в 2010 г заболеваемость ВМД охватила 2,1% популяции (в 50 лет 0,27%, в 80+ лет уже 13,6%), то в 2050 м она составит уже около 5%. по данным программы Healthy People 2030.

До встречи в следующем выпуске.

Опубликовано

Лабораторные животные помогают искать пути эффективного противостояния глаукомным разрушениям

Поддержание системы комплемента сетчатки донорскими иммунными агентами –  возможный прорыв в стратегии лечения глаукомы

Для запущенной глаукомы типично необратимое нейровоспаление.  Поэтому необходимо всеми силами тормозить глаукомный процесс

Невозможно переоценить роль лабораторных животных (в основном белых мышей с заданными генотипами) в экспериментальной медицине, в частности,  в качестве моделей клинической картины глаукомного процесса. Мы в своих обзорах не раз упоминали, что то или иное офтальмологическое исследование проведено в том или ином университете мира на мышах, но до сегодняшнего дня не отдавали должное вкладу хвостатых пациентов в поиск эффективных путей лечения больных глаукомой. Восполняем этот просчет в первом осеннем выпуске.

В качестве примера мы выбрали публикацию Ana Maria Mueller-Buehl и Sabrina Reinehr,  офтальмологов глазной клиники университета Рур в Бохуме, одного из крупных образовательно-исследовательских университетов Германии. Университет сравнительно молодой, и публикация эта ─ соответственно «опережающего типа», отнесенная журналом NEURAL REGENERATION RESEARCH к февралю 2023 года.

Публикация, о которой идет речь, посвящена поиску по возможности малоинвазивных путей лечения больных глаукомой; известно, что медикаментозное снижение уровня внутриглазного давления позволяет сдерживать развитие глаукомного процесса, но не может повлиять на глубинные нейродегенеративные механизмы в нервной ткани глаза, пораженного глаукомой.

Упомянутые авторы изучали поведение специфичных белков-цитокинов (иммуномодуляторов, короткоживущих белков-«передатчиков» сигналов) в ответ на нейродегенеративные разрушения в сетчатке глаз мышей с первичной открытоугольной глаукомой. Оригинальный текст доступен здесь htps://doi.org/10.4103/1673-5374.343911 или по ссылке  Mueller-Buehl AM, Reinehr S (2023) Apoptotc retnal ganglion cell loss is accompanied by complement and cytokine response in the βB1-CTGF primary open-angle glaucoma mouse model. Neural Regen Res18(2):337-338.

При этом лабораторные мыши, участвовавшие в эксперименте, отличались тем, что были носителями определенных генов. В данном случае, работа велась на  экспериментальной линии мышей-носителей  модели повышенного внутриглазного давления, на которой удобно изучать тонкие механизмы патофизиологии глаукомы.

Словосочетание «цитокиновый шторм» остается у нас на слуху в связи с пандемией, вызванной вирусом COVID-19, и обозначением крайней, опасной для жизни, чрезмерно активной ответной реакции иммунной системы на вторжение вирусного агента в организм или на определенные манипуляции (трансплантации органов).  В принципе же реакция цитокинов на какое-либо заболевание (нарушение), как клеточных «контролеров» благополучия, вполне обоснована задачами самосохранения.

Еще один фактор этого модельного исследования, который нуждается в расшифровке, – это CTGF (Connective tissue growth factor) – фактор роста соединительной ткани. Применительно к глаукомному процессу, он фиксирует тканевое разрастание в области трабекулы (сетчатой соединительной ткани, где часто локализованы дренажи для оттока избыточной внутриглазной жидкости).

Изучив историю вопроса, авторы подтвердили экспериментально, что у трансгенных мышей линии βB1-CTGF, начиная с месячного возраста, значительно выше уровень внутриглазного давления (ВГД) по сравнению с контрольными (нетрансгенными) животными. Этот процесс постепенного повышения ВГД  сопровождался значительной утратой аксонов (нервных клеток) в «оптической системе», по выражению ученых.

По имеющимся данным, за короткий период взросления молодых мышей (с 5 – недельного возраста до 15-недельного) показатель ВГД может повыситься с 11 до 17 мм. рт. ст. При этом апоптоз (разрушение, распад) нервных клеток начинается уже в раннем возрасте.

Авторы согласились с литературными данными о том, что гиперэкспрессия CTGF провоцирует бурное разрастание « цитоскелета» трабекулярной сети, что механически вызывает первичную открытоугольную глаукому в глазах трансгенных мышей линии βB1-CTGF.  Более того, они солидарны с мнениями о том, что нарушения глаукомного типа и «сверхэкспрессия CTGF на сетчатке» усугубляются с возрастом мышей данной линии.

Постепенный апоптоз у молодых мышей линии βB1-CTGF в конце концов приводит к полной нейродегенерации сетчатки к возрасту 15 недель. Объекты, таким образом, необратимо слепнут.

Авторы обсуждают гипотезу о наличии специфической системы комплемента (иммунного ответа) при возникновении глаукомного процесса (то есть на стадии его дебюта) и возможности поддержать этот иммунный ответ. Они предполагают, что глаукомный процесс можно притормозить малоинвазивным (щадящим) способом – на стадии дебюта глаукомы произвести внутриглазную инъекцию некоторых так называемых «донорских агентов сетчатки», активно обсуждаемых сегодня в научном сообществе

Поскольку речь идет об иммунном ответе, значит, имеется в виду некий воспалительный процесс.

Действительно, это так. Мы вышли на еще один достаточно неприятный и можно даже сказать, критичный (необратимо заканчивающийся утратой зрения)  фактор нейровоспаления, которое обнаруживается в зоне зрительного нерва у лабораторных животных на поздних и плохо контролируемых (запущенных) стадиях открытоугольной глаукомы. В него вовлечены астроциты, о которых шла речь в прошлом выпуске (http://жизньсглаукомой.рф/act113/).  

 В августе текущего года офтальмологи двух крупных медицинских университетов Швеции – Умео и Каролинского института глазных болезней ─ сообщили  о научно-доказанной результативности и схожести результатов исследований  первичной  открытоугольной глаукомы, проводимых параллельно на глазах лабораторных животных и на препаратах энуклеированных (прижизненно изъятых по тем или иным причинам у людей с глаукомой) глаз из гистопатологического архива биобанка.  

Пользуясь случаем, рекомендуем посетить сайты этих университетов и на их примере оценить, насколько доброжелательной к студентам может быть образовательная среда.

Оригинал сообщения исследовательской группы указанных университетов Carola Rutigliani, James R. Tribble, Anna Hagström, Emma Lardner, Gauti Jóhannesson, Gustav Stålhammar,  Pete A. Williams здесь [Widespread retina and optic nerve neuroinfammation in enucleated eyes from glaucoma patients. // Acta Neuropathologica Communications (2022) 10:118. https://doi.org/10.1186/s40478-022-01427-3].

Глубоко анализируя имеющуюся литературу по нейровоспалению глазной ткани при глаукоме, авторы подтвердили, что нейровоспаление  ─ основа нейродегенеративного глаукомного процесса. Однако, как ни парадоксально, научная доказательность этого тезиса для человека еще невелика. Зато в опытах на лабораторных животных продемонстрированы модели активации провоспалительных механизмов. 

Авторы подчеркнули, что на животных с глаукомой неоднократно была ранее продемонстрирована модель усиленной активации астроцитов,  высвобождения цитокинов и активные нейротоксические реакции в зоне диска зрительного нерва.  Эти защитные реакции задерживают нейродегенеративные процессы в животных моделях глаукомы. По выражению авторов, воспалительный процесс можно считать усугубителем нейродегенерации.  Соответственно, предотвращение инфламмации является серьезной лечебной стратегией ведения больных глаукомой на ее поздних стадиях.

Долгое время отсутствовала возможность продемонстрировать их на глазных препаратах человека, поскольку посмертные препараты сетчатки и задней камеры в целом – необходимого качества –  не сохраняются долго. Кроме того, отслеживание состояния сетчатки, как правило, проводится достаточно редко, при посещениях врача. Чтобы решить эту проблему, авторы использовали в качестве объектов исследования препараты тканей глаз, изъятых по тем или иным причинам, в том числе из-за травм,  у живых людей, страдавших глаукомой.  Отбор проб строго контролировался по многим биомаркерам, в том числе онкологическим, по отсутствию кровоизлияниий, отслоек сетчатки и др.  Образцы также отбирались по предшествующему установленному диагнозу внутриглазной гипертензии.  Они обрабатывались определенным способом  немедленно после изъятия.

В собственных сравнительных аналитических исследованиях препаратов сетчатки человека авторы продемонстрировали (верхний фрагмент иллюстрации из статьи), что при запущенной глаукоме налицо значительное разрыхление тканей сетчатки (А) и области диска зрительного нерва (В) и снижение ее насыщенности нервными клетками.

Кроме того, в препаратах глаукомных тканей в результате нейровоспалительной активации изменены морфология и плотность клеток зоны зрительного нерва и сетчатки (что видно на вставке). При глаукоме клетки нервных скоплений имеют амебоидный вид, что соответствует провоспалительным процессам, или они веретенообразные, что типично для животных моделей глаукомы.

Наконец, на терминальной стадии запущенной глаукомы налицо тотальный глиоз – тяжелое морфофизиологическое изменение клеток, в том числе астроцитов (нижний фрагмент иллюстрации из статьи). Авторы полагают, что глиоз препятствует проникновению «к месту катастрофы» цитокинов и других иммунных агентов.

Резюмируя литературный и собственный материал, авторы подтвердили, что воспалительный процесс при глаукоме (инфламмация) сложен, однако необходимо искать и разрабатывать таргетную (мишеневую)  терапию с противовоспалительными стратегиями широкого фронта действия.

Подведем итог содержательной части летнего сезона и первого осеннего выпуска.

В совокупности информация этого периода раскрывает сущность нейровоспаления как поражения) нервной сети глаза при запущенной глаукоме.

Поэтому жизненно необходимо совместно с лечащим врачом стремиться всеми силами тормозить глаукомный процесс и отсрочить дебют нейровоспаления, поскольку в такой ситуации массово «сыплются» энергетика и кровоснабжение зрительного нерва и сетчатки.  Лабораторные животные со своей стороны сделали все возможное, чтобы убедить пациентов и ученых в этом.

Здоровья.

Опубликовано

Поведение астроцитов сетчатки  меняется с усугублением ее глаукомной нейродегенерации

Расширяем  глаукомный терминологический словарь понятиями астроцитарной   логистики

Астроциты могут быть перспективной терапевтической мишенью в попытках  регенерировать нейронную сеть при глаукоме

Какие еще тонкие изменения провоцирует глаукомный процесс в тканях глаза?

Группа офтальмологовYi-Xin Liu, Hao Sun, Wen-Yi Guo, специализирующихся на глазной онкологии и воспалительных заболеваниях орбиты  (смежные клиники Шанхайского университета, Китайская Народная Республика), в апреле текущего года сообщили в журнале NEURAL REGENERATION RESEARCH  о результатах проведенного ими расширенного аналитического обзора о биологической роли клеточных органелл – астроцитов – при различных нейродегенеративных заболеваниях, в сравнении с нейродегенерацией при глаукоме.

С оригинальным текстом можно ознакомиться здесь (>Liu YX , Sun H, Guo WY (2022) Astrocyte polarizaton in glaucoma: a new opportunity. Neural Regen Res 17(12):2582-2588  htps://doi.org/10.4103/1673-5374.339470)

Известно, что астроциты – своего рода каркасная «арматура» животной клетки (имеются в виду млекопитающие), то есть особый тип клеток (существуют также лейкоциты, тромбоциты, фагоциты и др).

Название свидетельствует, что эти клетки имеют особую звездчатую «астро»- форму благодаря наличию множества отростков с так называемыми ножками, которыми астроциты закрепляются на стенках кровеносных капилляров и нейронов, соединяя их и формируя таким образом масштабную ажурную внутриклеточную архитектуру, в то же время достаточно надежно изолированную и обеспечивающую работу гематоэнцефалического барьера (между кровеносной и центральной нервной системами).

Отростки полые; помимо опорной и изоляционной, они выполняют «логистические» функции транспортировки межклеточной жидкости, осуществляя ионный обмен.  Иными словами, астроциты работают как каркасная система и как система трофическая (обеспечивающая метаболизм и тем самым – жизнедеятельность нейронной сети).

Скопление астроцитов носит название астроглии.

В научной периодике есть очень интересная отечественная концепция функции астроглиальной сети применительно к нейронной сети мозга. Она принадлежит О.А. Гомазкову (НИИ биомедицинской химии, Москва). Ознакомиться с публикацией можно здесь

АСТРОЦИТЫ МОЗГА И СИНАПТИЧЕСКИЙ ДИССОНАНС: НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНАЯ И ПСИХИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ. О.А. Гомазков. УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2020, том 140, No 2, с. 130–139. DOI: 10.31857/S0042132420010019.

 

Астроцитарная концепция определяет астроглиальную систему как организующую службу особого характера. Одним из ведущих положений служит тезис, что, образуя сетевые нейроастроцитарные комплексы, эти объединения компонуются в структурные микродомены. Их назначение, как “сберегающих файлов”, акцентируется в качестве механизма фиксации и хранения памяти(Гомазков, 2019; Bernhardi et al., 2016). В итоге многих исследований сделан вывод, что активация глиальных клеток, вызванная травмой, ишемией или нейродегенерацией  значительно изменяет их поведение в отношении нейронных синапсов. Автор впервые описан гипотетический механизм, согласно которому астроциты,  как компонеты синаптической дезинтеграции, становятся участниками нейродегенеративных и психических расстройств мозга. Выделено нами – НФ.


Исследователи из Шанхая предложили научному сообществу свою оригинальную концепцию изменения состояния астроцитов при глаукоме.

Мы используем здесь возможностью сопоставить исследования особенностей астроцитарной системы в норме и патологии (нейродегенерации).

Рассматриваемые исследования в Китае и в России проведены примерно в одно время, на аналогичных биологических объектах (старых мышах), но на разных биологических тканях – ткани глаза и ткани головного мозга.

Исследование китайских офтальмологов важно для рассмотрения именно потому, что астроциты и их поведение изучаются в основном применительно к заболеваниям центральной нервной системы и головного мозга; заболевания глаз, как правило, не входят в этот перечень.

Мы увидим, насколько универсальны биологические ответы астроцитарных систем на нейродегенеративные состояния, естественные (возрастные) или же индуцированные в лабораторных условиях. Ответ мы наблюдаем в биологических тканях (нейронной сети) разных органов.

Исследовательская группа из КНР сообщила, что опиралась на подразделение астроцитов на нейропротекторные (защитные) и нейротоксичные (агрессивные).

Как сообщила в текущем году еще одна исследовательская группа, но уже из университетов Люксембурга и Германии ( https://doi.org/10.3389/fphys.2022.814889; https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.1926a75a-630b1e20-180da22c-74722d776562/https/www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2022.814889/full), при естественном старении и при возрастных тяжелых нейродегенеративных заболеваниях (Паркинсон, Альцгеймер), а также при длительных вялотекущих воспалительных процессах, астроцитарная сеть действительно проявляет свойства «многогранной нейротоксичности», ускоряющие разрушительные процессы, характерные для этих заболеваний.   

Нейропротекторные же астроциты были обнаружены, кроме перечисленных, при исследовании особенностей тканевых образцов, взятых от больных БАС (боковой амиотрофический склероз). Этот обширный обзор был выполнен Медицинским колледжем Университета Ханьян, Сеул, Республика Корея (Квон Х.С., Кох Ш. Нейровоспаление при нейродегенеративных расстройствах: роль микроглии и астроцитов. Перевод Neurodegener 9, 42 (2020). https://doi.org/10.1186/s40035-020-00221-2).

Считается, что астроциты различаются по расположению.  Например, в головном мозге протоплазматические астроциты расположены в сером веществе, а волокнистые астроциты  ─  в белом веществе.

Важнейшее свойство нервной клетки (нейрона) – полярность.  Она зависит от неравномерности распределения неорганических ионов (калия, натрия, хлора) с разным биоэлектрическим зарядом; наружная поверхность (мембрана) клетки в покое заряжена положительно в противоположность содержимому с отрицательным зарядом.Такая неравномерность, или электрохимический градиент (перепад), позволяет нейронам передавать по сети сигналы, причем – в одном направлении. Например, у большинства живых клеток концентрация ионов калия в протплазме (то есть внутри) в 50 раз выше, чем во внеклеточной жидкости. Дальнейший ход событий зависит от проницаемости наружной мембраны клетки, то есть от способности ионов калия проникнуть во внешнюю среду. Когда клетка активна, она пропускает через себя также другие ионы – натрия, кальция, хлора. В результате электрохимические свойства клетки изменяются.

Из литературы известно, что, когда мембрана возбуждённого участка нерва становится проницаемой для ионов натрия, мембрана деполяризуется. На определенном уровне деполяризации возникают так называемый потенциал действия, а затем наступает «нисходящая» фаза реполяризации клетки или гиперполяризация. Состояния эти постоянно меняются.  

Специалисты едины во мнении, что полярность нейрона облегчает передачу направленного потока информации в нейронной сети.  Именно нарушения трансмиссии в нейронной сети, зависящие от поведения астроцитарных скоплений, рассматриваются сегодня как причины нейрокогнитивных расстройств (шизофрении, психоэмоциональных расстройств, маниакальных состояний, биполярных расстройств, эпилепсии и др), как указано в обзоре упомянутого выше отечественного исследователя.

Таким образом, астроцитарная сеть живой клетки представляет собой своего рода логистическую структуру трансляции нервных импульсов, от которой во многом зависит качество зрения.

Как же соотносится эта полезная информация к новым знаниям о глаукоме?

Китайские авторы исходили из того, что глаукома – нейродегенеративное заболевание, для которого характерно поражение ганглиозного (нервного) слоя сетчатки и гибель аксонов (длинных отростков нейрона). Это патогенетическая «область» заболевания, которая в настоящее время не может быть контролируема; единственным показателем, поддающимся медикаментозному «управлению» является внутриглазное давление.

 Углубленное изучение особенностей поведения астроцитов в нервной ткани глаза ( в ганглиях сетчатки и в зоне зрительного нерва) началось в первом десятилетии 2000-х годов. Зарубежной научной школой на лабораторных животных было установлено, что морфологические характеристики астроцитов в препаратах глазной ткани у разных биологических видов и классов (например, приматов и грызунов), отличаются по насыщенности астроглиальных скоплений в решетчатой пластинке склеры коллагеновой тканью; у приматов насыщенность много выше. Соответственно, воспалительные процессы в нервной ткани глаз у разных биологических видов проходят с разной интенсивностью.  Процессы поляризации астроцитов при этом остаются малоизученными.

Оказалось, что астроциты как раз могут быть терапевтической мишенью в попытках активировать их нейропротекторные функции и регенерировать нейронную сеть при глаукоме. 

Ключевое понятие в исследовании китайских ученых – астроглиоз (астроцитоз, реактивный астроглиоз), то есть аномальное увеличение количества астроцитов из-за нейродегенеративных процессов и гибели нейронов (что и наблюдается при глаукоме). 

На основании глубокого анализа литературных данных авторы утверждают, что в ткани диска зрительного нерва явление реактивности астроцитов представлено очень ярко, учитывая пространственную ограниченность камер глаза. С «телами» нейронов тесно связаны анатомически протоплазматические астроциты, то есть «внутренние». Так называемые волокнистые астроциты, – второй их подкласс, – расположены преимущественно на передаточных узлах аксонов (отростков).

Реактивные протоплазматические астроциты сетчатки находятся «в мобилизованном» агрегированном состоянии. При каких-либо нежелательных вторжениях (начале глаукомного процесса) начинаются изменения в поведении аксонов – они втягиваются по краям нейрона и перераспределяются по его поверхности. Соответственно астроциты «растягиваются», меняя объем и морфологию. Затем аксоны вновь перерастягиваются для восстановления первичных параметров.

Китайские авторы акцентируют внимание на том, что в ответ на высокое внутриглазное давление начинаются структурные молекулярные изменения астроцитов зоны диска зрительного нерва. Происходит активное перераспределение концентраций жизненно важных ионов. Есть данные, что сильно изменяется транспорт глюкозы, поскольку резко изменяется потребность нервных клеток в энергетической поддержке и удержании биологической активности.

Реактивный астроцитоз нарушает покой клетки и сопровождается бурной пролиферацией. Начинается каскадное увеличение роста астроцитов, тем большее, чем тяжелее нарушения извне (чем выше внутриглазное давление и нейродегенерация).

В результате таких бурных преобразований, как выяснилось, нарастает повреждение структуры диска зрительного нерва и сетчатки, причем в зоне диска зрительного нерва – более значительное. Многие исследователи связывают этот эффект с пространственной «стесненностью» диска зрительного нерва по сравнению с «более свободной» поверхностью сетчатки.

В начале статьи мы упомянули, что в данном исследовании, кроме того, астроциты были подразделены на нейропротекторные (защитные) и нейротоксичные (агрессивные).

Авторы изучили их поляризацию при глаукоме.

Оказалось, что поведение нейротоксичных астроцитов связано с высвобождением митохондрий, то есть разрушением «энергетических подстанций» ткани глаза. По сообщениям многих авторов, в эксперименте почти вся нейронная сеть сетчатки (ганглии) погибает при культивировании с астроцитарными скоплениями, то есть токсичные астроциты реально существуют, сильно разрушая клеточные мембраны.

Астроциты протекторного назначения, напротив, могут содействовать выживанию нейронов и регенерации тканей.   

Данные литературных источников свидетельствуют о столь же значимой роли реактивного астроцитоза на фоне глаукомного процесса, причем при хронически высоком внутриглазном давлении астроцитох нарастает, как было сказано выше. Считается также, что астроцитоз может сопровождаться дистрофией концевых участков аксонов, в результате чего может быть спровоцирован усиленный синтез коллагена для решетчатой пластинки.

В целом, четкого представления о том, что происходит в глаукомном глазу, пока что нет, – по этому поводу идет активная дискуссия биохимиков и нейрофизиологов. Достоверно показано лишь, что в препаратах диска зрительного нерва (в эксперименте) действительно наблюдается картина пролиферативного астроглиоза, и более выраженная в головке зрительного нерва, нежели в сетчатке.

Предположительно, в будущем возможна поляризационная регулировка астроцитарной активности в глаукомных глазах, с тем чтобы повысить активность протекторных астроцитов. Это возможное новое слово в лечебной стратегии при глаукоме.

Итак, до свиданья, лето! Объем информации, предоставленной нами аудитории в этом сезоне, поистине огромен. Приглашаем к чтению и обдумыванию.

Опубликовано

Зрение дано человеку для радости. Нейродегенерация убивает нашу способность видеть красоту мира

Вторичная глаукома (глаукомоподобные состояния) отражают аутоиммунную недостаточность и требуют восстановления собственного иммунитета

Синдром Фогга-Конаяги-Харады ─ природный (этнический) резервуар риска глаукомоподобных состояний человека

Августовские материалы  мы посвящаем памяти микрохирурга, академика

 Святослава Николаевича Федорова.

8 августа 2022 г. ему исполнилось бы 95 лет.

Выражаем глубокую признательность офтальмологам мира от лица многомиллионной армии пациентов, и персонально – руководителю нашего проекта «Глаукома-стратегия адаптации», микрохирургу Армену Андраниковичу Гинояну.

Подбирая материалы для обсуждения в этом месяце, мы «по касательной» соприкоснулись с темой вторичной глаукомы и представляем ее в этом выпуске.

В специальной литературе по клиническим формам вторичной глаукомы (например, здесь [О.Б. Ченцова Л.Н. Харченко, Л.А. Усова. Вторичная глаукома. Клиника, Диагностика, лечение. Учебное пособие. М., 2014. ] указано, что вторичная глаукома – это осложнение перенесенных прежде заболеваний глаз. С истинной глаукомой ее «роднит» нарушение регуляции офтальмотонуса. Поэтому точнее было бы дать этой группе заболеваний название «глаукомоподобной». Вторична она именно потому, что имеет иные причины, нежели истинная глаукома.

Поразительно, насколько разнообразны природные вариации клинических проявлений этой патологии, хотя частота встречаемости незначительна (до 5%, как было установлено в 1980-х годах еще С.Н. Федоровым с коллегами): это механические повреждения (ожоги, контузии, травмы – более половины всех случаев), а также генетические нарушения и воспалительные поражения сосудистой оболочки по типу увеитов – до трети всех случаев); менее распространены последствия неоваскулярной природы (разрастания сети кровеносных сосудов радужки и угла передней камеры глаза – до 15-16% всех случаев, а также формы вторичной глаукомы вследствие дистрофии тканей глаза, то есть ее дегенерации. Встречается также форма с атрофией радужки (синдром Фокса).

При этом, как указано выше, имеет место временной повышение внутриглазного давления (ВГД); в зависимости от тяжести поражения, повышение может быть крайне резким – до 40–70 мм. рт.ст. при так называемых глаукомоциклических кризах.  

При увеитной вторичной глаукоме подъемы ВГД (причем, суточная кривая отличается от суточных колебаний при истинной глаукоме и имеет обратный характер, повышаясь к вечеру) вызываются воспалительными процессами в трабекулярной сети, ее загрязнением продуктами воспалительного распада, скоплением чужеродного белка во внутриглазной жидкости и самой жидкости, повышением проницаемости сосудов.

Неоваскулярная вторичная глаукома, возникающая на фоне сахарного диабета и диабетической ретинопатии, тяжело переносится больными, поскольку она выражена кислородным голоданием сетчатки и активными разрастаниями сосудистых новообразований в сетчатке, вплоть до блокады оттока жидкости из передней камеры глаза.

В настоящее время считается, что вторичная глаукома представляет собой чрезвычайно вариативное (разнообразное) осложнение на органы зрения, вызванное нарушением работы иммунной системы (то есть аутоиммунной недостаточностью, или иммунодефицитом) на фоне различных системных заболеваний, главным образом социально значимых инфекционных длительных или скоротечных (туберкулез, герпес, ревматизм), различных вирусных (менингит, СПИД, цитомегаловирусы),  бактериальных игрибковых  инфекций. При осмотре глазного дна такие поражения проявляются обычно скоплением очаговых дефектов различного характера или бледностью диска.

В частности, риски вторичной глаукомы вследствие панувеитов (тотальных воспалительных процессов, куда вовлечены все отделы сосудистой оболочки глаза) связывают с заболеванием (синдромом) Фогта—Коянаги—Харады (далее ФКХ) ─ системным аутоиммунным заболеванием, иначе называемым увеоменингиальным синдромом, поскольку при нем поражаются органы зрения. Помимо тотального панувеита, у всех больных отмечаются неврологические и кожные нарушения: локальная алопеция (облысение на макушке), витилиго, шум в ушах, сильная головная боль.

Интересно, что при других генетически обусловленных вариациях нарушений работы органов зрения (например, синдроме Ваарденбурга) истончение тканевых слоев сетчатки и скошенность углов передней камеры также сопровождается множественными внешними симптомами, – ранняя и локальная седина,  разный цвет радужки глаз (гетерохромия), нетипичный для этнической группы цвет радужки (ярко-голубой в памирской группе с карими глазами), значительные нарушения слуха, витилиго (депигментированные пятна на коже). Это заболевание не сопровождается рисками глаукомы. Мы хотим лишь сказать о невероятной вариативности коморбидных (сочетанных) нарушений зрения у этносов, населяющих Землю.  

Описание названных клинических случаев можно прочитать в офтальмологических журналах, например, о ФКХ можно прочитать здесь [Е. Л. Сорокин, Н.В. Воронина, С.Ю. Авраменко, Н.В. Помыткина. Синдром Фогта—Коянаги—Харада (клинические наблюдения)// Вестник офтальмологии 3, 2015.doi: 10.17116/oftalma2015131390-96].

Обычно отмечается, что этот синдром характерен для азиатского региона, Испании, стран Латинской Америки, хотя в литературе есть упоминания о зарегистрированных случаях в Поволжье.

 В целом, синдром считается трудно диагностируемым заболеванием.

Тем ценнее публикация мексиканских клиницистов, представленных Zambrano Hellion Tec Salud – клинической базой института офтальмологии города Нуэво-Леон, появившаяся в открытом доступе в середине июля текущего года. С полнотекстом можно ознакомиться здесь [Alvarez‑Guzman et al. Journal of Ophthalmic Infammation and Infection (2022) 12:22  DOI:10.21203/rs.3.rs-1150821/v1  ; https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-022-00300-7]

Авторы подтвердили, что глаукома (по закрытоугольному типу) является достаточно частым осложнением ФКХ (в среднем в 24% случаев среди диагностированных), в 67% требует хирургической коррекции значений ВГД и патогенез этого заболевания до конца неясен; предлагается считать причиной ФКХ смешанные патогенетические механизмы и при лечении предусматривать работу одновременно иммунолога и офтальмолога, при этом выполнение иммунных проб должно проводиться возможно быстрее с момента поступления больного.

Характерным симптомом ФКХ авторы считают «закатное свечение» глазного дна как проявление поздней депигментации радужки и отслойку сетчатки. Существенными факторами риска заявлены хронические множественные эпизоды воспалительных процессов в тканях глаза, острые эпизоды (приступы) закрытоугольной глаукомы в дебюте, перипапиллярная атрофия, множественные внешние проявления, ошибочно приписываемые другим причинам (витилиго и алопеция).

Авторы предостерегают от применения в лечении многих препаратов, в частности, преднизолона, провоцирующего глаукомоподобные приступы и разрастания неоваскуляров.

Как мы видим, многие патологические процессы в тканях и нервной сети глаза, типичные для глаукомного процесса и составляющие его сценарий  ─ препятствия оттоку внутриглазной жидкости, «засорение» трабекулярной сети, изменение осмолярных свойств внутриглазной жидкости, многочисленные деструктивные процессы в сетчатке и на глазном дне, ─ могут иметь место «сами по себе», совершенно не означая, что у человека развивается истинная глаукома.

И наоборот, каждый из таких процессов  может быть достоверным симптомом нейродегенеративных заболеваний, и глаукома – в их ряду. 

Так, например, исторически произошло с местом симптома состояния макулы в диагностике тяжелого нейродегенеративного расстройства – болезни Паркинсона. В мае текущего года большая группа китайских офтальмологов-представителей высшей школы заявила, что толщина внутреннего плексиформного слоя макулы (центрального отдела сетчатки) – надежный диагностический индикатор развития этого распространенного заболевания.  

С оригинальным текстом этой статьи можно ознакомиться здесь

Xin Wang, Bin Jiao, Xiaoliang Jia, Yaqin Wang, Hui Liu, Xiangyu Zhu, Xiaoli Hao, Yuan Zhu et al,  The macular inner plexiform layer thickness as an early diagnostic indicator for Parkinson’s disease // Parkinson’s Disease (2022) 8:63. https://doi.org/10.1038/s41531-022-00325-8

Известно, что Паркинсон проявляется как моторными (двигательными) расстройствами – тремором рук и ног, укороченной походкой, наклоном тела вперед, – так и немоторными (недвигательными, психическими) – депрессиями, подавленностью, апатией, когнитивными дисфункциями, нарушениями сна, болями (детально заболевание описано здесь [З.Д. Тавадян, Г.О. Бакунц. Немоторные проявления болезни Паркинсона. Кафедра ангионеврологии факультета последипломного образования Ереванского государственного медицинского университа
им. М. Гераци, Ереван, Армения // Журнал неврологии и психиатрии, 5, 2014]
Авторы китайского исследования глубоко изучили проблему и сообщили, что могут с уверенностью связать макулярные изменения внутренних слоев сетчатки и немоторную симптоматику Паркинсона на определенных стадиях, то есть на стадиях биохимических катастроф в структурах головного мозга (дезактивации нуклеиновых кислот и «взлома» энергетического баланса клеток).

Огромная заслуга и научный вклад этой группы ученых состоят в том, что они продемонстрировали связь последовательных нарушений в работе сетчатки и работе головного мозга через дофаминовую систему, одинаково важнейшую у пожилых людей и для зрения, и для полноценного функционирования мозга. При этом цифры внутриглазного давления, на которые ориентируются обычно лечащие врачи, остаются в пределах индивидуальных возрастных норм для глаукомы.

Напомним себе, что дофаминовое истощение означает в том числе дефицит количества нервных клеток и гибель их отростков (аксонов), о чем мы будем говорить в следующем материале. Не следует путать этот термин с модным в настоящее время термином дофаминового голодания, означающим дефицит психоэмоционального «адреналинового насыщения» человека в цифровом пространстве через социальные сети, компьютерные игры, ведение блогов и тд. Это состояние представляет собой отклонение поведения и требует определенной оздоровительной психотерапии.  

«Одним из немоторных проявлений Паркинсона считается патология зрения. Она может быть обусловлена тем, что глазфактически является «мозгом, вынесенным на периферию», либо тем, что в регуляции зрения на уровне мозга и самого глаза принимают участие дофаминергические нейроны, которые подвержены избирательной дегенерации во всех отделах нервной системы»

https://doi.org/10.17116/jnevro201711791124-131
«..Дофамин – это один из нейромедиаторов, продуцируемых эндокринными клетками головного мозга. Любые моменты, доставляющие человеку радость, сопровождаются выбросом в кровь этого биологически активного вещества»

ttps://yandex.ru/health/turbo/articles?id=4440&ysclid=l6n99v1bhp603270568

Предположительно, дегенеративные процессы разрушают пути передачи нейронных сигналов между «родственными» структурами, парализуют сами нейроны и приводят к дегенерации (истончению) определенных слоев и определенных локусов сетчатки, за счет распада клеток.  Подчеркнем, что авторы настаивают на разрушении определенных локусов макулярной зоны (см. предшествующий материал августа).

Авторы пришли к выводу, что макулярное истончение коррелирует с прогрессированием заболевания, и более того, многие параметры оптической компьютерной томографии могут быть замечены уже на ранних стадиях Паркинсона.

Это не только типичный параметр толщины слоя ганглиев pRNFL (по мере прогрессирования Паркинсона она уменьшается последовательно в височном квадранте, затем истончение распространяется на верхний и нижний и носовой сектора); показательны также изменения  других слоев клеток, например внутреннего ядерного.

Итак, мы подошли к пониманию того, что диагностируемый нам в кабинете врача глаукомный процесс начался отнюдь не в этот момент. Его дебют состоялся намного раньше и связан с тончайшими разрушительными механизмами, меняющими биохимию и энергетику органов зрения и мозга. Поэтому не будет излишним, если, почувствовав любое ухудшение зрения, больной глаукомой попробует «подкормить» мозг. Не обязательно прибегать к лекарственным препаратам – есть множество средств, включая гомеопатию.

Люди «серебряного возраста» наверняка оценят наш тезис о значении гормона радости дофамина для полноценной работы сетчатки глаза. Они в силу жизненного опыта и житейской мудрости могут увидеть глубину психолого-эмоционального посыла, который мы попытались здесь сформулировать: зрение изначально дано человеку Всевышним и Природой для того, чтобы человек испытывал радость от красоты мира и от ощущения себя ─ его частицей. 

 Поэтому согласитесь, что профессия офтальмолога, и тем более – хирурга-офтальмолога – одна из самых гуманных в медицине и среди профессий вообще. Поклонимся Святославу Федорову и его ученикам.  

Вот такое получилось неожиданное отклонение от темы. А всё потому, что глаукома необычайно сложна и многообразна в своих проявлениях.   

Задумайтесь над этим.

Пожалуйста, старайтесь увязывать воедино изменения в своем состоянии и оценивайте последствия вовремя, не перекладывайте ответственность за себя на врача.

Мы, со своей стороны, – рядом.

До новой встречи.  

Опубликовано

Недавние научные публикации о глаукоме и патологии зрительного нерва – беглый обзор

Осваиваем новые для себя термины:   препериметрическая глаукома,  компрессионное поражение зрительного нерва

На стадии препериметрической глаукомы уже четко видны начальные изменения ультратонких структур диска зрительного нерва<

Уважаемые посетители портала “Глаукома: стратегия адаптации», начинаем работать после летних каникул.

Предлагаем оглянуться назад и посмотреть, чем же обогатилось научное знание о глаукоме в первом полугодии; может быть, мы  в прошлых материалах упустили полезную информацию.

Июнь

Университет Кардифф (Уэльс, Великобритания).

Исследовательская группа, объединившая специалистов по оптометрии, тканевой биоинженерии и регенерации, биоимиджинговым системам, сообщила о результатах оценки состояния ультратонких структур диска (головки) зрительного нерва на разных стадиях глаукомного процесса.

 В исследовании участвовали пациенты 70.19 ± 8.43 лет и группа контроля 67.27 ± 5.06 лет.

Выбранными стадиями глаукомы были ранняя глаукома и глаукома средней тяжести.   

Для нас в этом исследовании интересно и ново, что в группу сравнения вошла, кроме контрольной, группа так называемой препериметрической глаукомы, то есть той стадии заболевания, когда симптомы еще неявны и не обнаруживаются традиционными (до-ОКТ) методами офтальмологического осмотра. Это сравнительно новое понятие в офтальмологии.

Есть мнение, что  «..препериметрическая глаукома является сложной клинической ситуацией, и управление ею осложняется недостаточной чувствительностью имеющихся и дефицитом новейших диагностических тестов, специфичных для этой стадии и доступных в настоящее время; в отличие от периметрической…, препериметрическая глаукома не влияет на качество жизни пациента, но является сигналом, предупреждающим о ее развитии; до сих пор нет единого мнения по поводу патогенеза, диагноза и политики в отношении лечения препериметрической глаукомы»  [ https://fsmj.ru/download/26/05.pdf ].

Внутриглазное давление (ВГД), корректируемое медикаментозно, на протяжении исследования было практически одинаковым и составляло: на ранней стадии глаукомы 13,36 ± 2,36; на стадии средней степени тяжести глаукомы 12,13 ± 2,59; в препериметрической группе 13,39 ± 2,12; в контроле 14.98 ± 3.31 мм.рт.ст., то есть в контроле было даже выше.

Все пациенты и группа контроля прошли исследование методом оптико-когерентной томографии, позволившей сравнить параметры  ультратонких структур, различимых этим способом в области диска зрительного нерва: толщина фиброзного выстилающего слоя нервных клеток сетчатки (NFL), слоя краевых (периферийных) клеток диска, слоя перипапиллярных (околососочковых) клеток. Также оценивались минимальные глубина и ширина (mid-rim) экскавации диска, площадь диска, объем и толщина преламинарного слоя (часть зрительного нерва между решетчатой пластинкой и слоем нервных волокон сетчатки). Эти параметры сведены на рис.1.

Рис 1. Схематическая диаграмма Головки Зрительного Нерва, изображающая параметры измерений в разных локациях: (а) фиброзный пограничный слой (bNFL); (б) перипапиллярный слой нерва (pNFL) на расстоянии 1,7 мм от центра Диска Зрительного Нерва; c) минимальная ширина периферийного (краевого) слоя (MRW); d) толщина преламина рассчитывается как разница между глубиной поверхности передней решетчатой ​​пластинки (LC) и преламины относительно отверстия мембраны Бруха (BМО).

В данной статье речь идет о специфике изменений на
уровне АКСОНОВ, тончайших ответвлений зрительного нерва – аксонов. Как
известно, зрительный нерв человека содержит до 1,7 миллиона аксонов (отростков) ганглиозных клеток.
Также здесь обсуждаются изменения в области так называемой Мембраны Бруха. Это барьер между сетчаткой и хориоидеей. Питательные вещества и кислород проходят через мембрану к светочувствительным рецепторам сетчатки. Продукты метаболизма, наоборот, транспортируются от сетчатки к сосудистой оболочке глаза.
С возрастом, особенно при возрастной макулодегенерации, мембрана Бруха подвергается тяжелым морфологическим изменениям

Было наглядно показано последовательное изменение перечисленных параметров по мере перехода от препериметрического этапа к ранней глаукоме и затем к средне-тяжелой глаукоме на фоне контрольной группы (рис.2).

Рис 2. Репрезентативные ОКТ-томограммы (от нижней носовой до верхней височной оси) головок зрительного нерва: соответственно сверху вниз – в контроле, на этапе препериметрии, на стадиях ранней и умеренной глаукомы, с графиками поля зрения.

Параметры, связанные с аксоном: граница NFL (красные стрелки), положение перипапиллярного параметра NFL (желтые стрелки), отверстие мембраны Бруха (оранжевая линия), минимальная ширина экскавации MRW (синие стрелки), толщина преламина (зеленые стрелки).

Правая часть рисунка в контроле и на предварительном этапе представляет собой физиологическое слепое пятно. Увеличение потери поля зрения обозначено, от ранней глаукомы до умеренно-запущенных групп, увеличенными областями серого и черного.

Оба рисунка цитируются по: Bartlett, R.L., Frost, B.E., Mortlock, K.E. et al. Quantifying biomarkers of axonal degeneration in early glaucoma to find the disc at risk. Sci Rep 12, 9366 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12036-4

Изменения параметров описаны в статье применительно к различным специфическим локусам диска зрительного нерва (нижележащим, назальным, височным).  Авторы считают, что по крайней мере восемь таких локусов способны различить сверхраннюю досимптомную стадию глаукомы.

В целом, авторы полагают, что стадия препериметрической глаукомы должна быть задействована в ранней диагностике (в группах риска, то есть в семьях с историей глаукомы) поскольку на стадии PG уже четко видны начальные изменения ультратонких структур диска зрительного нерва.

Авторы указывают также на применимость таких супертонких оценочных параметров для мониторинга глаукомного процесса. Они подчеркивают, например, что на стадии PG во всех локусах толщина преламины уже была значительно ниже, чем в контроле.  Также граница НФЛ и перипапиллярная НФЛ, верхняя и нижняя перипапиллярная НФЛ, нижняя и верхняя носовая MRW значительно снизились у PG по сравнению с контролем.  Был сделан вывод, что пограничная НФЛ, перипапиллярная НФЛ и MRW могут быть лучшими индикаторами раннего начала глаукомы.  Объем преламина в свою очередь может быть индикатором скорости прогрессирования  глаукомного процесса.

Авторы предложили доказательно обоснованную концепцию «измененной (новой) толщины пограничного слоя NFL» для клинической диагностической практики.  Одновременно этот параметр служит индикатором раскрытия мембраны Бруха (то есть обеспеченности сетчатки кислородом).

С возрастом, по мнению авторов, параметры, связанные с состоянием аксонов диска зрительного нерва,  существенно изменяются, что необходимо учитывать при оценке состояния пациента с глаукомой.  «Это открытие неудивительно, – пишут авторы, – учитывая  известное возрастное снижение плотности аксонов RGC со скоростью 0,5% в год, и тот факт, что снижение чувствительности в поле зрения происходит как часть нормального процесса старения».

Апрель

Университет Махидол (Бангкок, Таиланд).

Исследовательская группа, состоящая из офтальмологов различного профиля, подняла проблему четкого дифференцирования данных оптической компьютерной томографии для уверенной диагностики компрессионных состояния диска зрительного нерва и глаукомы.  В своей публикации исследователи подчеркнули, что достаточно часто диагноз глаукомы ставится ошибочно из-за некорректной, поверхностной трактовки данных томограмм, на основании обобщенных данных по истончению слоя нервных клеток поверхности диска зрительного нерва и по незнанию специфичных зон-индикаторов потерь поля зрения, – и соответственно пациент подвергается неоправданному лечению по протоколам глаукомы, а лечение компрессионных патологий остается нереализованным.  Корректное диагностирование может иметь место также потому, что потеря зрения как при глаукоме, так и при атрофии другой этиологии, идет медленно и незаметно. Правда, есть мнение, что атрофия онкологической или травматической этиологии может начинать развиваться в более молодом возрасте, в зависимости от анамнеза.

Желающие могут ознакомиться с полнотекстом этой статьи здесь:

Poramaet Laowanapiban, Kanchalika Sathianvichitr2 & Niphon Chirapapaisan..  Structural and functional diferentiation between compressive and glaucomatous optic neuropathy // Scientifc Reports | (2022) 12:6795
https://doi.org/10.1038/s41598-022-10269-x; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35474078/.

Авторы напоминают, насколько важно при таком сверхтонком диагностировании использовать все его разрешающие возможности и располагать данными о состоянии различных локусов диска зрительного нерва,  о пространственной ориентации поверхности диска. В зависимости от расположение локуса, в котором замечено истончение (или «прореживание») слоя нервных клеток, и от того, насколько изменены картины поля зрения и насколько быстро ухудшается центральное зрение, может диагностироваться какой-либо вариант атрофии зрительного нерва – часто это механическое сдавливание (компрессия)  опухолью или костными обломками (при травме).

Так называемая компрессионная оптическая нейропатия (CON) характеризуется своей клинической картиной, отличной от глаукоматозной нейропатии (GON).  

Например, есть данные, что при GON раннее истончение внутреннего плексиформного слоя клеток макулярного ганглия (GCIPL) локализовано в нижневисочном и нижнем отделах диска зрительного нерва, тогда как  при CON раннее утончение слоя ганглиев GCIPL сосредоточено в надназальном и нижненосовом секторах диска.  Диагностическим признаком CON также считается бледность диска.

Авторы построили модели изменения пространства макулы при различном клиническом состоянии слоя ганглиев сетчатки, и выявили так называемые «точки отсечения» для уверенного диагностирования «простой» атрофии или глаукоматозной.

Февраль

Еще одна полезная публикация первого полугодия посвящена родной для нас теме информирования пациентов о глаукоме и комплаенсу при взаимодействии с врачом.

Медицинский университет в г. Куньмин (провинция Юньнань, Китай).

Исследовательская группа из специалистов-офтальмологов провела длительное (4 года) социологическое обследование (анкетирование) относительно осведомленности пациентов с различными формами глаукомы и об отношении к нему в возрастных группах, проходивших обследование и лечение по поводу впервые выявленной и уже отслеживаемой глаукомы в клинике университета.  

С оригиналом можно ознакомиться здесь:

Xi Chen, Yun‑Long Zhong, Qin Chen, Yi‑Jin Tao, Wen‑Yan Yang, Zhi‑Qiang Niu, Hua Zhong and Qing Cun. Knowledge of glaucoma and associated factors among primary glaucoma patients in Kunming, China // Chen et al. BMC Ophthalmology (2022) 22:95
https://doi.org/10.1186/s12886-022-02322-0

Авторы убедительно аргументируют свою точку зрения, и заявляют, что в густонаселенной стране уровень знаний о глаукоме среди пациентов относительно низок. Улучшению информированности может успешно способствовать ресурс средств массовой информации. Иначе говоря, больной глаукомой должен искать и находить информацию сам, а не полагаться только на своего лечащего врача.

Авторы подчеркнули, что 30,56% респондентов до исследования нарушали режим лечения, то есть самовольно прекращали прием антиглаукомных препаратов; из этих 30,5% только 9,72% имели хорошие, а 20,83% – абсолютно недостаточные знания о глаукоме. Была показана связь стремления к информации о глаукоме с возрастом, с продолжительностью лечения, возрастом дебюта.

При этом утверждается, что комплаенс «врач-пациент» для качества жизни больного глаукомой – совершенно необходимое условие противостояния прогрессированию глаукомы.

Авторы сообщили, что в течение эксперимента пациенты с хорошим знанием глаукомы с большей вероятностью следовали всем назначенным медикаментозным схемам и соблюдали режим закапывания препаратов, не прекращая лечение самовольно. Пациенты, которым объясняли побочные эффекты, и которые понимали цель медикаментозного лечения, лучше его соблюдали.  Авторы считают все возможные способы обучения «на стороне» эффективными при условии должной квалификации и компетентности обучающей стороны.

Мы очень благодарны китайским специалистам за то, что они подтвердили правильность нашего курса на постоянное научно-обоснованное, созвучное времени информирование всех желающих в открытом широкодоступном диалоге.

Продолжение следует

Опубликовано

Новые идеи лечения глаукомы: «ремонтные работы» в нейросетях сетчатки и зоне зрительного нерва

Фонд научных исследований глаукомы GRF сообщил о будущих инструментах леченияии

На клеточной модели глаукомы человека проводятся исследования нейровоспалительных изменений, приводящих к нейродегенерации сетчатки

Glaucoma Research Foundation (GRF), крупнейший фонд научных исследований глаукомы, сообщил во втором полугодии 2021 года о ежегодных научных грантах (имени офтальмолога Роберта Н. Шаффера,  профессора клиники Калифорнийского университета)  на инновационные исследования, выводящие стратегию лечения глаукомы на высочайший уровень –  работу с патологическими механизмами, запускающими глаукомный процесс.  

Оказалось, что возможно не столько косвенно сдерживать развитие глаукомы через контроль внутриглазной гипертензии, сколько напрямую воздействовать на непосредственные ее причины.     

Фонд сообщил, что будет опубликован обзорный документ по новым методам лечения глаукомы, исходя из новых знаний о нейродегенерации. Мы ожидаем его появления, а пока что бегло знакомим свою аудиторию с содержанием проектов, получивших гранты.

Та Чен Чанг, Ta Chen Chang, MD, Глазной институт Бэскома Палмера. Майами.

Проект: Генетические исследования открытоугольной глаукомы в гаитянском сообществе.

Содержание:  Проект ориентирован на выявление специфичных генов, связанных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) на Гаити, посредством массового скрининга для выявления лиц с высокими рисками заболевания.  Актуальность этой профилактической меры продиктована высокой распространенностью глаукомы в данном географическом регионе, более ранним дебютом и повышенной тяжестью клинической картины по сравнению с другими этносами.  Исследователи полагают, что некоторый не выявленный ранее ген у данной расы сильно превалирует в генотипе, и связывают этот феномен с «…относительной географической и социокультурной изоляцией Гаити.  Создание банка данных по генотипам позволит прояснить масштаб проблемы, обогатить мировую коллекцию генотипов и сделать первые шаги к персонализированному терапевтическому подходу в лечении глаукомы».

Чи Н. Цуй, Qi N. Cui, MD, PhD университет Пенсильвании

Проект: Оценка рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) в качестве терапевтической мишени при глаукоме

Содержание:   Для глаукомы характерна постепенная гибель  ганглиозных клеток сетчатки.  При этом снижение внутриглазного давления (ВГД) является единственным доступным терапевтическим механизмом для замедления прогрессирования заболевания. К сожалению, достигнутое снижение внутриглазного давления не может полностью предотвратить прогрессирование заболевания у значительного числа пациентов, поскольку в это время в сетчатке идут нейровоспалительные процессы. С ними можно бороться. [Лаборатория работает с проблемой нейровоспалений в сетчатке, изучая процессы, предшествующие гибели нейронов. Изучаются так называемые микроглии и макрофаги, агенты иммунной системы, со своей стороны защищающие сетчатку, но в то же время провоцирующие нежелательные ответные реакции. Они реагируют на повреждения тем, что изменяют клеточную морфологию и мигрируют к месту повреждения, удаляя поврежденные клетки – ред.]

Получены данные, что провоспалительная микроглия и макрофаги реагируют на глазную гипертензию, провоцируя астроглиоз [аномальное разрастание разрушенной нейронной массы вследствие нейродегенерации – ред.]. Более того, «…однажды возникшее воспаление сетчатки сохраняется после нормализации внутриглазного давления». Проект предлагает препарат, активно предотвращающий астроглиоз и спасающий нервные клетки сетчатки.  Показано, что он безопасен для применения на фоне сахарного диабета.

Разработчики проекта выступили с концепцией многофакторного патогенеза глаукомы, согласно которой внутриклеточный механизм стресса, вызванного ВГД, действует совместно с неклеточным (тканевым – ред.) автономным механизмом воспаления сетчатки, в сумме вызывая гибель нейронов.

Лука Делла Сантина. Luca Della Santina, PhD, PharmD. Университет Хьюстон, образовательный центр оптометрии.

Проект: Возбудительно-тормозной баланс при глаукоме.

Содержание:    Одно из ранних субклинических изменений в работе сетчатки  ─ потеря ее синапсов [специализированных “контактных зон» между отростками нервных клеток, без которых невозможна передача нервного информационного сигнала – ред.].  

Синапсы могут либо возбуждать, либо угнетать ганглиозные клетки сетчатки, и баланс между этими двумя типами синапсов представляет собой ключевой фактор, регулирующий функцию ганглиозных клеток.

Мы продемонстрировали, что возбуждающие синапсы при глаукоме теряются, но мы до сих пор не знаем, как изменяется баланс между возбуждающими и тормозными синапсами при глаукоме. Наш проект предлагает изучить оба вида синапсов на модели глаукомы, где мы можем контролировать время повышения внутриглазного давления.

Мы будем использовать авторскую новую компьютерную программу ObjectFinder для анализа миллионов синапсов, используя технологию глубокого обучения для их распознавания и отслеживания их целостности с течением времени. С помощью этого инновационного подхода мы стремимся выяснить, какие синапсы первыми поражаются при повышении внутриглазного давления и где они расположены в сетчатке, что позволит исследователям разработать более чувствительные ранние (опережающие – ред.) скрининговые диагностические тесты на глаукому.

Цзюнь До, Jiun Do, MD, PhD. Глазной институт Шили, Калифорнийский университет, Сан-Диего.

Проект: Реле зрительного нерва для восстановления зрительной функции

Содержание:   Проект ориентирован на людей, потерявших зрение из-за глаукомы. Можно попытаться им помочь. Нарушения в работе зрительного нерва чреваты нарушением связанности органа зрения с мозгом. В настоящее время нет методов лечения, позволяющих восстановить эту связь и, следовательно, восстановить зрение.  Значит, нужны новые методы лечения, позволяющие добиться регенерации зрительного нерва. Эту возможность могут дать стволовые клетки.  Предварительные исследования показали, что стволовые клетки, имплантированные в поврежденный зрительный нерв, действительно способны оказать интегрирующий эффект на уровне зрительной нейронной сети. Я полагаю, что сочетание внедрения стволовых клеток с редактированием генов может восстановить поврежденные цепи в зрительной системе нейронов и реабилитировать способности ее связаться с мозгом. Для людей с глаукомой этот проект имеет большое значение, поскольку он может восстановить связь между глазом и мозгом, навсегда утраченную из-за глаукомы. Этот проект может предоставить людям с глаукомой лечение для восстановления зрения.

Джон Фингерт, John Fingert, MD, PhD, FARVO. Университет Айовы

Проект: Анализ одноклеточного транскриптома глаукомы

Содержание:  Проект посвящен генетике глаукомы, то есть исследованиям на самом тонком молекулярном уровне.  На моделях исследуются мутации генов, провоцирующие развитие глаукомы у человека.  Мутации в гене TBK1 являются одной из наиболее распространенных известных молекулярных причин глаукомы у человека, однако механизм, с помощью которого мутация в этом гене вызывает повреждение нервов и слепоту, еще не известен. Задача – изучение того, какие гены активируются по мере развития и прогрессирования заболевания. Мы предлагаем идентифицировать модель активации генов в глазах, в которых развивается глаукома из-за мутации гена TBK1. В проекте используется новейший метод секвенирования РНК сетчатки на разных стадиях глаукомного процесса.

Мы будем использовать эти данные в качестве дорожной карты для описания контрольных точек развития глаукомы и определения возможностей предотвращения или остановки прогрессирования поражения глаза при глаукоме.

Джейсон Мейер, Jason Meyer, PhD Медицинский факультет Университета Индианы.  

Проект: Нейротоксичность реактивных астроцитов, опосредованная комплементарными путями, в модели глаукомы

Содержание:   Проект направлен на изучение спровоцированных глаукомой болезненных изменений в связке «астроциты-ганглиозные клетки сетчатки».  Обсуждается роль астроцитов (см.выше – ред.) в поддержании гомеостаза (устойчивости, сбалансированности – ред.) и функционирования ганглиев в норме. По мере развития глаукомного процесса «… астроциты приобретают «реактивное» состояние, которое, как известно, способствует нейродегенерации. В настоящее время не известны достаточно достоверно ни факторы, ответственные за появление реактивных (читай агрессивных) астроцитов, ни специфические механизмы индуцированной реактивными астроцитами нейродегенерации.  С другой стороны, известно, что в развитии мозга и формировании гомеостаза участвует «каскад комплементов» (составляющих – ред.), ответственных главным образом за формирование «связок» – синапсов.  При патологических болезненных состояниях комплементарные цепи активируются и также способствуют нейродегенерации.  Данный проект ориентирован на изучение так называемой «активации пути комплемента» применительно к глаукоме. Активация пути комплемента оказалась мощным модулятором реактивного глиоза и повреждения нейронов, при этом классический путь комплемента участвует в нейровоспалении. Мы все еще не знаем,  как реактивные специфические для астроцитов изменения проявляют свои эффекты в сетчатке человека. Исследование ведется на эмбриональных стволовых клетках человека. Для этого создана клеточная модель глаукомы человека.

Лев Прасов, доктор медицинских наук Lev Prasov, MD, PhD Глазной институт Келлога, Мичиганский университет

 Проект: Выяснение роли нового гена, ассоциированного с замыканием, в развитии глаза как анатомического образования (органа) и его заболеваний.

Содержание:   Проект посвящен проблемам закрытоугольной глаукомы. Она вызвана закупоркой дренажных путей в глазу, что приводит к острому или хроническому повышению внутриглазного давления и последующему повреждению зрительного нерва.

 Это может привести к быстрой потере зрения. Заболевания, влияющие на развитие или рост глаза, могут привести к предрасположенности к этому подтипу глаукомы. Молекулярные механизмы, приводящие к закрытоугольной глаукоме, в значительной степени неизвестны, но, вероятно, она определяется анатомией глаза. Понимание генетических причин является первым шагом к разработке более эффективных методов предотвращения этого состояния. Изучая большое семейство с закрытым углом и маленьким размером глаз, мы недавно идентифицировали новый ген-кандидат и мутацию для этого состояния в критическом белке с неизвестной ролью в развитии глаза. Мы предполагаем, что дисфункция этого белка приводит к аномальному развитию глаз и, в свою очередь, к предрасположенности к закрытоугольной глаукоме. Наши исследования позволят установить роль этого регуляторного белка в развитии и заболеваниях глаз и проложат путь к изучению пути развития, который приводит к закрытоугольной глаукоме.

Тереза Путуссери, Teresa Puthussery, BOptom, PhD Школа оптометрии Калифорнийского университета в Беркли

Проект: Новый подход к оценке селективной уязвимости ганглиозных клеток при глаукоме

Содержание:  В сетчатке глаза человека имеется множество различных типов ганглиозных клеток, каждому из которых присущи особенности, такие как цвет, движение и иные детали. Этот проект будет использовать новый подход, чтобы определить, являются ли определенные типы ганглиозных клеток более склонными к дегенерации при глаукоме. Результаты этого исследования послужат основой для разработки улучшенных клинических тестов для раннего выявления и мониторинга глаукомы.

Стивен Рот, Steven Roth, MD, FARVO Медицинский колледж, Университет Иллинойс

 Проект: Новые препараты экзосом с медленным высвобождением для лечения глаукомы

Содержание: Мы предлагаем новую стратегию лечения глаукомы, с использованием внеклеточных везикул – внеклеточных пузырьковых субстанций разных жидкостей организма человека. Они могут быть в плазме крови, грудном молоке, околоплодных водах, моче, слюне. – ред.).  Они обладают выраженными и значительными нейропротекторными свойствами. Из них возможно приготовить гели для внутриглазных инъекций. Наша цель — разработать и оптимизировать прецизионную технологию обеспечения нейропротекции ганглиозных клеток сетчатки. Обоснование актуальности разработки заключается в том, что медикаментозное или хирургическое снижение внутриглазного давления, – единственное клинически одобренное лечение глаукомы, – не предотвращает работу основного патофизиологического механизма, гибель ганглиозных клеток сетчатки или потерю аксонов. Путь введения, дозировка и побочные эффекты ограничивают клиническое применение нейропротекторов. Более того, сложная патология глаукомы требует воздействия на многочисленные механизмы повреждения, включая окислительный стресс, нарушение аксонального транспорта, нейровоспаление и эксайтотоксичность. Стволовые же клетки выделяют наночастицы, которые облегчают межклеточную коммуникацию. Их препараты уменьшают гибель нейронов после гипоксии/ишемии in vitro и in vivo, стимулируют рост аксонов и ослабляют воспаление и окислительный стресс.

Это исследование имеет важное значение, поскольку оно обеспечит первые шаги к разработке прецизионной терапии глаукомы за счет эффективных свойств препаратов (включающих стволовые клетки и везикулы), впервые объединенных вместе.

Опубликовано

Глаукома: январские итоги, новая стратегия защиты нейронов

Портал Glaucoma Research Foundation (GRF) начал год циклом научных и образовательных форумов

Предложена новая стратегия нейропротекции и регенерации ганглиозных клеток на основе генной регуляции

11 января 2021 года на портале Glaucoma Research Foundation первый месяц года заявлен как «..Национальный месяц осведомленности о глаукоме, важное время для распространения информации о заболевании, крадущем зрение».

В очередной раз разработчики ведущего многопрофильного информационно-просветительского ресурса, посвященного глаукоме и сопряженным с ней проблемам, подчеркивают, что в мире сегодня более 60 миллионов человек поражены глаукомой, но половина из них – в неведении об этом. В сочетании с проблемой стареющего населения этот факт означает реальность пандемии слепоты, если не повышать осведомленность людей о природе заболевания и о том, насколько важны своевременные обследования и осознанный контроль изменений качества зрения.  

Традиционно в январе проводится форум «Glaucoma 360» – трехдневная серия мероприятий, демонстрирующая объединение науки, технологий и филантропии вокруг проблем глаукомы, с тем чтобы совместно продвинуться дальше по пути смягчения рисков утраты зрения, разработать и внедрить инновационные способы лечения.

 В рамках этого форума в конце января на глобальной виртуальной платформе предполагается провести  Шестой Ежегодный Оптометрический Симпозиум по проблемам глаукомы (6th Annual Optometric Glaucoma Symposium).

Ожидаются сообщения по темам: достижения в сфере массового тестирования на риски глаукомы; «жемчужины и подводные камни» глаукомы;  электрофизиология в диагностике глаукомы; близорукость и глаукома; телемедицина и глаукома; синдром «сухого глаза» при глаукоме; катаракта и глаукома как сочетанные диагнозы; возможности домашней тонометрии.

 В научную программу январского форума входит также очередной, 25-й ежегодный симпозиум по глаукоме для врачей (СМЕ). На них обычно освещаются последние достижения в лечении глаукомы, разработке лекарственных средств и хирургической техники. Целевая аудитория симпозиума: практикующие врачи-офтальмологи, ординаторы и стажеры-офтальмологи. Представлены как научно-исследовательский, так и образовательный (+ повышение квалификации) блок специалистов в данной сфере деятельности в партнерстве с Фондом исследований глаукомы. К обсуждению заявлены такие темы, как «Управление кризисной ситуацией: офтальмология в эру пандемии коронавируса» (George A. Cioffi, MD, университет Колумбии); «Дренажные девайсы при глаукоме: сравнительный анализ» (Ying Han, MD, университет Калифорния, Сан Франциско);  «Хирургическое лечение пациента с глаукомой с прогрессирующим дефектом поля зрения и одновременным лечением влажной AMD с анти-VEGF» (Malik Y. Kahook, MD, университет Колорадо); «Маскарадные синдромы: почему это НЕ глаукома?» (Joseph F. Panarelli, MD, Американская Академия офтальмологии) и многие другие.

Среди событий минувшего года нельзя не отметить Второй Саммит пациентов с глаукомой, состоявшийся в начале ноября. Он прошел в формате вебинара, включающего сообщения и совместное обсуждение назревших проблем.

Среди спикеров саммита были как ведущие специалисты американской научно-практической школы по глаукоме, так и пациенты. Темы выступлений: «Вам диагностировали глаукому: что дальше?»; «Понимание сущности глаукомы»; «Жизнь с глаукомой»; «Перспективные исследования»; «Как помочь себе» и др.

С оригинальными англоязычными аудио- и видеоматериалами саммита можно ознакомиться, перейдя по ссылке. 

Ведущим стратегическим вектором исследований, направленных на расширение знаний и совершенствование способов управления глаукомным процессом, в наступившем году остается изучение факторов, от которых зависят как гибель, так и возможности регенерации нейронов сетчатки на уровне аксонов.  

В декабре 2020 года на новостном портале Калифорнийского университета Сан-Диего и в PNAS (Proceedings of National Academy of Sciences) размещена  информация о достижениях исследовательской группы по восстановлению зрения CFC (Catalyst for a Cure), финансируемой Фондом научных разработок проблем глаукомы Glaucoma Research Foundation.

Характерно, что на появление этой разработки оперативно отреагировали обозреватели портала «Научная Россия» и другие, раскрыв ее высокую актуальность и научно-практическую ценность.

Сущность исследования, выполненного большой группой специалистов (ее состав указан ниже), состоит в том, что возможно одновременно повысить выживаемость нейронов, повреждаемых глаукомным процессом, сохраняя их способность к  регенерации. Инструмент для такого управления – биохимический; это кодируемый генами фермент киназа, ответственный за внутриструктурные переносы биохимических соединений-энергоносителей.

Выбор нового подсемейства киназы для работы с нейродегенеративными процессами в офтальмологии привел к успеху.

 Ранее считалось, что при повреждении аксонов активируется фермент киназа «двойной лейциновой застежки» DLK, и целевое подавление именно этого фермента будет оказывать определенный терапевтический эффект. Однако эти надежды оправдались лишь частично. Теперь же предлагается обратить внимание на другое подсемейство киназы – зародышевого листка GCK-IV.

Модельными экспериментами с культурами ганглиозных клеток идентифицированы три киназы GCK-IV, характерные для клеток с высокой выживаемостью и регенерацией аксонов.

 «Мы выяснили, что существует набор генов, которые при ингибировании позволяют клеткам зрительного нерва выживать и регенерировать», – сказал  Дерек Уэлсби (Derek Welsbie), доктор медицинских наук, руководитель исследования. «До этой работы мы знали, как заставить эти клетки выжить, но не регенерировать. И наоборот, есть способы способствовать регенерации, но тогда выживаемость была довольно скромной. Конечно, для успешной стратегии восстановления зрения необходимо и то, и другое, и мы сделали шаг в этом направлении».

«Большинство людей думают о глаукоме только с точки зрения« глазного давления », – говорит Д. Уэлсби. Но глазное давление – это только часть проблемы. По своей сути, глаукома представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей RGC и их аксонов, что приводит к измеримым структурным и функциональным повреждениям зрительного нерва, нарушению зрения и слепоте ».

Оказалось, что новая стратегия эффективна не только для усиления выживания и роста ганглиозных клеток сетчатки (пока что в модельных опытах), но и для инновационных методов замещения клеток в случаях, когда зрительный нерв полностью утратил функциональную активность.

Д. Уэлсби подчеркнул, что   исследователи воспользовались методикой высокорезультативного серийного скрининга данных, полученных после обработки образцов культур ганглиозных клеток RGC – нейрона, расположенного вблизи внутренней поверхности сетчатки глаза (культуры были выделены из стволовых клеток). Этот метод позволяет одновременно тестировать образцы, подвергающиеся воздействию сразу нескольких агентов, и выявлять так называемые «пропущенные» гены, которые могли бы играть ключевую роль в изучаемой патологии зрения.   

Остается добавить, что в разработке стратегии участвовала масштабная группа специалистов:  Амит К. Патель, Риса М. Бройер, Кэссиди Д. Ли, Тианлун Лу, Май Т. Ву, Карл Дж. Валин и Роберт Н. Вайнреб (Калифорнийский университет в Сан-Диего); Микаэла Дж. Луи, Анна Ла Торре, Ян Ху (Калифорнийский университет в Дэвисе); Хасан Аль-Али, Джон Л. Биксби и Вэнс П. Леммон (Университет Майами); Кэтрин Л. Митчелл, Винод Яскула-Ранга, Дональд Дж. Зак (Университет Джона Хопкинса); Синь Дуань (Калифорнийский университет в Сан-Франциско).

Опубликовано

Глаукома: Своевременная регенерация нейронов сетчатки как внеочередная проблема

Нейробиология стала ведущим научным направлением офтальмологии-2020 в проекте Catalyst for a Cure

«Ремонт» ганглиев сетчатки – сложнейшая задача. При этом остается неясным, насколько закономерно, тесно и как связаны внутриглазное давление и гибель нейронов

Читать далее «Глаукома: Своевременная регенерация нейронов сетчатки как внеочередная проблема»