Новые идеи лечения глаукомы: «ремонтные работы» в нейросетях сетчатки и зоне зрительного нерва

Фонд научных исследований глаукомы GRF сообщил о будущих инструментах леченияии

На клеточной модели глаукомы человека проводятся исследования нейровоспалительных изменений, приводящих к нейродегенерации сетчатки

Glaucoma Research Foundation (GRF), крупнейший фонд научных исследований глаукомы, сообщил во втором полугодии 2021 года о ежегодных научных грантах (имени офтальмолога Роберта Н. Шаффера,  профессора клиники Калифорнийского университета)  на инновационные исследования, выводящие стратегию лечения глаукомы на высочайший уровень –  работу с патологическими механизмами, запускающими глаукомный процесс.  

Оказалось, что возможно не столько косвенно сдерживать развитие глаукомы через контроль внутриглазной гипертензии, сколько напрямую воздействовать на непосредственные ее причины.     

Фонд сообщил, что будет опубликован обзорный документ по новым методам лечения глаукомы, исходя из новых знаний о нейродегенерации. Мы ожидаем его появления, а пока что бегло знакомим свою аудиторию с содержанием проектов, получивших гранты.

Та Чен Чанг, Ta Chen Chang, MD, Глазной институт Бэскома Палмера. Майами.

Проект: Генетические исследования открытоугольной глаукомы в гаитянском сообществе.

Содержание:  Проект ориентирован на выявление специфичных генов, связанных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) на Гаити, посредством массового скрининга для выявления лиц с высокими рисками заболевания.  Актуальность этой профилактической меры продиктована высокой распространенностью глаукомы в данном географическом регионе, более ранним дебютом и повышенной тяжестью клинической картины по сравнению с другими этносами.  Исследователи полагают, что некоторый не выявленный ранее ген у данной расы сильно превалирует в генотипе, и связывают этот феномен с «…относительной географической и социокультурной изоляцией Гаити.  Создание банка данных по генотипам позволит прояснить масштаб проблемы, обогатить мировую коллекцию генотипов и сделать первые шаги к персонализированному терапевтическому подходу в лечении глаукомы».

Чи Н. Цуй, Qi N. Cui, MD, PhD университет Пенсильвании

Проект: Оценка рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) в качестве терапевтической мишени при глаукоме

Содержание:   Для глаукомы характерна постепенная гибель  ганглиозных клеток сетчатки.  При этом снижение внутриглазного давления (ВГД) является единственным доступным терапевтическим механизмом для замедления прогрессирования заболевания. К сожалению, достигнутое снижение внутриглазного давления не может полностью предотвратить прогрессирование заболевания у значительного числа пациентов, поскольку в это время в сетчатке идут нейровоспалительные процессы. С ними можно бороться. [Лаборатория работает с проблемой нейровоспалений в сетчатке, изучая процессы, предшествующие гибели нейронов. Изучаются так называемые микроглии и макрофаги, агенты иммунной системы, со своей стороны защищающие сетчатку, но в то же время провоцирующие нежелательные ответные реакции. Они реагируют на повреждения тем, что изменяют клеточную морфологию и мигрируют к месту повреждения, удаляя поврежденные клетки – ред.]

Получены данные, что провоспалительная микроглия и макрофаги реагируют на глазную гипертензию, провоцируя астроглиоз [аномальное разрастание разрушенной нейронной массы вследствие нейродегенерации – ред.]. Более того, «…однажды возникшее воспаление сетчатки сохраняется после нормализации внутриглазного давления». Проект предлагает препарат, активно предотвращающий астроглиоз и спасающий нервные клетки сетчатки.  Показано, что он безопасен для применения на фоне сахарного диабета.

Разработчики проекта выступили с концепцией многофакторного патогенеза глаукомы, согласно которой внутриклеточный механизм стресса, вызванного ВГД, действует совместно с неклеточным (тканевым – ред.) автономным механизмом воспаления сетчатки, в сумме вызывая гибель нейронов.

Лука Делла Сантина. Luca Della Santina, PhD, PharmD. Университет Хьюстон, образовательный центр оптометрии.

Проект: Возбудительно-тормозной баланс при глаукоме.

Содержание:    Одно из ранних субклинических изменений в работе сетчатки  ─ потеря ее синапсов [специализированных “контактных зон» между отростками нервных клеток, без которых невозможна передача нервного информационного сигнала – ред.].  

Синапсы могут либо возбуждать, либо угнетать ганглиозные клетки сетчатки, и баланс между этими двумя типами синапсов представляет собой ключевой фактор, регулирующий функцию ганглиозных клеток.

Мы продемонстрировали, что возбуждающие синапсы при глаукоме теряются, но мы до сих пор не знаем, как изменяется баланс между возбуждающими и тормозными синапсами при глаукоме. Наш проект предлагает изучить оба вида синапсов на модели глаукомы, где мы можем контролировать время повышения внутриглазного давления.

Мы будем использовать авторскую новую компьютерную программу ObjectFinder для анализа миллионов синапсов, используя технологию глубокого обучения для их распознавания и отслеживания их целостности с течением времени. С помощью этого инновационного подхода мы стремимся выяснить, какие синапсы первыми поражаются при повышении внутриглазного давления и где они расположены в сетчатке, что позволит исследователям разработать более чувствительные ранние (опережающие – ред.) скрининговые диагностические тесты на глаукому.

Цзюнь До, Jiun Do, MD, PhD. Глазной институт Шили, Калифорнийский университет, Сан-Диего.

Проект: Реле зрительного нерва для восстановления зрительной функции

Содержание:   Проект ориентирован на людей, потерявших зрение из-за глаукомы. Можно попытаться им помочь. Нарушения в работе зрительного нерва чреваты нарушением связанности органа зрения с мозгом. В настоящее время нет методов лечения, позволяющих восстановить эту связь и, следовательно, восстановить зрение.  Значит, нужны новые методы лечения, позволяющие добиться регенерации зрительного нерва. Эту возможность могут дать стволовые клетки.  Предварительные исследования показали, что стволовые клетки, имплантированные в поврежденный зрительный нерв, действительно способны оказать интегрирующий эффект на уровне зрительной нейронной сети. Я полагаю, что сочетание внедрения стволовых клеток с редактированием генов может восстановить поврежденные цепи в зрительной системе нейронов и реабилитировать способности ее связаться с мозгом. Для людей с глаукомой этот проект имеет большое значение, поскольку он может восстановить связь между глазом и мозгом, навсегда утраченную из-за глаукомы. Этот проект может предоставить людям с глаукомой лечение для восстановления зрения.

Джон Фингерт, John Fingert, MD, PhD, FARVO. Университет Айовы

Проект: Анализ одноклеточного транскриптома глаукомы

Содержание:  Проект посвящен генетике глаукомы, то есть исследованиям на самом тонком молекулярном уровне.  На моделях исследуются мутации генов, провоцирующие развитие глаукомы у человека.  Мутации в гене TBK1 являются одной из наиболее распространенных известных молекулярных причин глаукомы у человека, однако механизм, с помощью которого мутация в этом гене вызывает повреждение нервов и слепоту, еще не известен. Задача — изучение того, какие гены активируются по мере развития и прогрессирования заболевания. Мы предлагаем идентифицировать модель активации генов в глазах, в которых развивается глаукома из-за мутации гена TBK1. В проекте используется новейший метод секвенирования РНК сетчатки на разных стадиях глаукомного процесса.

Мы будем использовать эти данные в качестве дорожной карты для описания контрольных точек развития глаукомы и определения возможностей предотвращения или остановки прогрессирования поражения глаза при глаукоме.

Джейсон Мейер, Jason Meyer, PhD Медицинский факультет Университета Индианы.  

Проект: Нейротоксичность реактивных астроцитов, опосредованная комплементарными путями, в модели глаукомы

Содержание:   Проект направлен на изучение спровоцированных глаукомой болезненных изменений в связке «астроциты-ганглиозные клетки сетчатки».  Обсуждается роль астроцитов (см.выше – ред.) в поддержании гомеостаза (устойчивости, сбалансированности – ред.) и функционирования ганглиев в норме. По мере развития глаукомного процесса «… астроциты приобретают «реактивное» состояние, которое, как известно, способствует нейродегенерации. В настоящее время не известны достаточно достоверно ни факторы, ответственные за появление реактивных (читай агрессивных) астроцитов, ни специфические механизмы индуцированной реактивными астроцитами нейродегенерации.  С другой стороны, известно, что в развитии мозга и формировании гомеостаза участвует «каскад комплементов» (составляющих – ред.), ответственных главным образом за формирование «связок» — синапсов.  При патологических болезненных состояниях комплементарные цепи активируются и также способствуют нейродегенерации.  Данный проект ориентирован на изучение так называемой «активации пути комплемента» применительно к глаукоме. Активация пути комплемента оказалась мощным модулятором реактивного глиоза и повреждения нейронов, при этом классический путь комплемента участвует в нейровоспалении. Мы все еще не знаем,  как реактивные специфические для астроцитов изменения проявляют свои эффекты в сетчатке человека. Исследование ведется на эмбриональных стволовых клетках человека. Для этого создана клеточная модель глаукомы человека.

Лев Прасов, доктор медицинских наук Lev Prasov, MD, PhD Глазной институт Келлога, Мичиганский университет

 Проект: Выяснение роли нового гена, ассоциированного с замыканием, в развитии глаза как анатомического образования (органа) и его заболеваний.

Содержание:   Проект посвящен проблемам закрытоугольной глаукомы. Она вызвана закупоркой дренажных путей в глазу, что приводит к острому или хроническому повышению внутриглазного давления и последующему повреждению зрительного нерва.

 Это может привести к быстрой потере зрения. Заболевания, влияющие на развитие или рост глаза, могут привести к предрасположенности к этому подтипу глаукомы. Молекулярные механизмы, приводящие к закрытоугольной глаукоме, в значительной степени неизвестны, но, вероятно, она определяется анатомией глаза. Понимание генетических причин является первым шагом к разработке более эффективных методов предотвращения этого состояния. Изучая большое семейство с закрытым углом и маленьким размером глаз, мы недавно идентифицировали новый ген-кандидат и мутацию для этого состояния в критическом белке с неизвестной ролью в развитии глаза. Мы предполагаем, что дисфункция этого белка приводит к аномальному развитию глаз и, в свою очередь, к предрасположенности к закрытоугольной глаукоме. Наши исследования позволят установить роль этого регуляторного белка в развитии и заболеваниях глаз и проложат путь к изучению пути развития, который приводит к закрытоугольной глаукоме.

Тереза Путуссери, Teresa Puthussery, BOptom, PhD Школа оптометрии Калифорнийского университета в Беркли

Проект: Новый подход к оценке селективной уязвимости ганглиозных клеток при глаукоме

Содержание:  В сетчатке глаза человека имеется множество различных типов ганглиозных клеток, каждому из которых присущи особенности, такие как цвет, движение и иные детали. Этот проект будет использовать новый подход, чтобы определить, являются ли определенные типы ганглиозных клеток более склонными к дегенерации при глаукоме. Результаты этого исследования послужат основой для разработки улучшенных клинических тестов для раннего выявления и мониторинга глаукомы.

Стивен Рот, Steven Roth, MD, FARVO Медицинский колледж, Университет Иллинойс

 Проект: Новые препараты экзосом с медленным высвобождением для лечения глаукомы

Содержание: Мы предлагаем новую стратегию лечения глаукомы, с использованием внеклеточных везикул внеклеточных пузырьковых субстанций разных жидкостей организма человека. Они могут быть в плазме крови, грудном молоке, околоплодных водах, моче, слюне.ред.).  Они обладают выраженными и значительными нейропротекторными свойствами. Из них возможно приготовить гели для внутриглазных инъекций. Наша цель — разработать и оптимизировать прецизионную технологию обеспечения нейропротекции ганглиозных клеток сетчатки. Обоснование актуальности разработки заключается в том, что медикаментозное или хирургическое снижение внутриглазного давления, единственное клинически одобренное лечение глаукомы, — не предотвращает работу основного патофизиологического механизма, гибель ганглиозных клеток сетчатки или потерю аксонов. Путь введения, дозировка и побочные эффекты ограничивают клиническое применение нейропротекторов. Более того, сложная патология глаукомы требует воздействия на многочисленные механизмы повреждения, включая окислительный стресс, нарушение аксонального транспорта, нейровоспаление и эксайтотоксичность. Стволовые же клетки выделяют наночастицы, которые облегчают межклеточную коммуникацию. Их препараты уменьшают гибель нейронов после гипоксии/ишемии in vitro и in vivo, стимулируют рост аксонов и ослабляют воспаление и окислительный стресс.

Это исследование имеет важное значение, поскольку оно обеспечит первые шаги к разработке прецизионной терапии глаукомы за счет эффективных свойств препаратов (включающих стволовые клетки и везикулы), впервые объединенных вместе.

Глаукома: январские итоги, новая стратегия защиты нейронов

Портал Glaucoma Research Foundation (GRF) начал год циклом научных и образовательных форумов

Предложена новая стратегия нейропротекции и регенерации ганглиозных клеток на основе генной регуляции

11 января 2021 года на портале Glaucoma Research Foundation первый месяц года заявлен как «..Национальный месяц осведомленности о глаукоме, важное время для распространения информации о заболевании, крадущем зрение».

В очередной раз разработчики ведущего многопрофильного информационно-просветительского ресурса, посвященного глаукоме и сопряженным с ней проблемам, подчеркивают, что в мире сегодня более 60 миллионов человек поражены глаукомой, но половина из них – в неведении об этом. В сочетании с проблемой стареющего населения этот факт означает реальность пандемии слепоты, если не повышать осведомленность людей о природе заболевания и о том, насколько важны своевременные обследования и осознанный контроль изменений качества зрения.  

Традиционно в январе проводится форум «Glaucoma 360» – трехдневная серия мероприятий, демонстрирующая объединение науки, технологий и филантропии вокруг проблем глаукомы, с тем чтобы совместно продвинуться дальше по пути смягчения рисков утраты зрения, разработать и внедрить инновационные способы лечения.

 В рамках этого форума в конце января на глобальной виртуальной платформе предполагается провести  Шестой Ежегодный Оптометрический Симпозиум по проблемам глаукомы (6th Annual Optometric Glaucoma Symposium).

Ожидаются сообщения по темам: достижения в сфере массового тестирования на риски глаукомы; «жемчужины и подводные камни» глаукомы;  электрофизиология в диагностике глаукомы; близорукость и глаукома; телемедицина и глаукома; синдром «сухого глаза» при глаукоме; катаракта и глаукома как сочетанные диагнозы; возможности домашней тонометрии.

 В научную программу январского форума входит также очередной, 25-й ежегодный симпозиум по глаукоме для врачей (СМЕ). На них обычно освещаются последние достижения в лечении глаукомы, разработке лекарственных средств и хирургической техники. Целевая аудитория симпозиума: практикующие врачи-офтальмологи, ординаторы и стажеры-офтальмологи. Представлены как научно-исследовательский, так и образовательный (+ повышение квалификации) блок специалистов в данной сфере деятельности в партнерстве с Фондом исследований глаукомы. К обсуждению заявлены такие темы, как «Управление кризисной ситуацией: офтальмология в эру пандемии коронавируса» (George A. Cioffi, MD, университет Колумбии); «Дренажные девайсы при глаукоме: сравнительный анализ» (Ying Han, MD, университет Калифорния, Сан Франциско);  «Хирургическое лечение пациента с глаукомой с прогрессирующим дефектом поля зрения и одновременным лечением влажной AMD с анти-VEGF» (Malik Y. Kahook, MD, университет Колорадо); «Маскарадные синдромы: почему это НЕ глаукома?» (Joseph F. Panarelli, MD, Американская Академия офтальмологии) и многие другие.

Среди событий минувшего года нельзя не отметить Второй Саммит пациентов с глаукомой, состоявшийся в начале ноября. Он прошел в формате вебинара, включающего сообщения и совместное обсуждение назревших проблем.

Среди спикеров саммита были как ведущие специалисты американской научно-практической школы по глаукоме, так и пациенты. Темы выступлений: «Вам диагностировали глаукому: что дальше?»; «Понимание сущности глаукомы»; «Жизнь с глаукомой»; «Перспективные исследования»; «Как помочь себе» и др.

С оригинальными англоязычными аудио- и видеоматериалами саммита можно ознакомиться, перейдя по ссылке

Ведущим стратегическим вектором исследований, направленных на расширение знаний и совершенствование способов управления глаукомным процессом, в наступившем году остается изучение факторов, от которых зависят как гибель, так и возможности регенерации нейронов сетчатки на уровне аксонов.  

В декабре 2020 года на новостном портале Калифорнийского университета Сан-Диего и в PNAS (Proceedings of National Academy of Sciences) размещена  информация о достижениях исследовательской группы по восстановлению зрения CFC (Catalyst for a Cure), финансируемой Фондом научных разработок проблем глаукомы Glaucoma Research Foundation.

Характерно, что на появление этой разработки оперативно отреагировали обозреватели портала «Научная Россия» и другие, раскрыв ее высокую актуальность и научно-практическую ценность.

Сущность исследования, выполненного большой группой специалистов (ее состав указан ниже), состоит в том, что возможно одновременно повысить выживаемость нейронов, повреждаемых глаукомным процессом, сохраняя их способность к  регенерации. Инструмент для такого управления – биохимический; это кодируемый генами фермент киназа, ответственный за внутриструктурные переносы биохимических соединений-энергоносителей.

Выбор нового подсемейства киназы для работы с нейродегенеративными процессами в офтальмологии привел к успеху.

 Ранее считалось, что при повреждении аксонов активируется фермент киназа «двойной лейциновой застежки» DLK, и целевое подавление именно этого фермента будет оказывать определенный терапевтический эффект. Однако эти надежды оправдались лишь частично. Теперь же предлагается обратить внимание на другое подсемейство киназы – зародышевого листка GCK-IV.

Модельными экспериментами с культурами ганглиозных клеток идентифицированы три киназы GCK-IV, характерные для клеток с высокой выживаемостью и регенерацией аксонов.

 «Мы выяснили, что существует набор генов, которые при ингибировании позволяют клеткам зрительного нерва выживать и регенерировать», — сказал  Дерек Уэлсби (Derek Welsbie), доктор медицинских наук, руководитель исследования. «До этой работы мы знали, как заставить эти клетки выжить, но не регенерировать. И наоборот, есть способы способствовать регенерации, но тогда выживаемость была довольно скромной. Конечно, для успешной стратегии восстановления зрения необходимо и то, и другое, и мы сделали шаг в этом направлении».

«Большинство людей думают о глаукоме только с точки зрения« глазного давления », — говорит Д. Уэлсби. Но глазное давление — это только часть проблемы. По своей сути, глаукома представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей RGC и их аксонов, что приводит к измеримым структурным и функциональным повреждениям зрительного нерва, нарушению зрения и слепоте ».

Оказалось, что новая стратегия эффективна не только для усиления выживания и роста ганглиозных клеток сетчатки (пока что в модельных опытах), но и для инновационных методов замещения клеток в случаях, когда зрительный нерв полностью утратил функциональную активность.

Д. Уэлсби подчеркнул, что   исследователи воспользовались методикой высокорезультативного серийного скрининга данных, полученных после обработки образцов культур ганглиозных клеток RGC — нейрона, расположенного вблизи внутренней поверхности сетчатки глаза (культуры были выделены из стволовых клеток). Этот метод позволяет одновременно тестировать образцы, подвергающиеся воздействию сразу нескольких агентов, и выявлять так называемые «пропущенные» гены, которые могли бы играть ключевую роль в изучаемой патологии зрения.   

Остается добавить, что в разработке стратегии участвовала масштабная группа специалистов:  Амит К. Патель, Риса М. Бройер, Кэссиди Д. Ли, Тианлун Лу, Май Т. Ву, Карл Дж. Валин и Роберт Н. Вайнреб (Калифорнийский университет в Сан-Диего); Микаэла Дж. Луи, Анна Ла Торре, Ян Ху (Калифорнийский университет в Дэвисе); Хасан Аль-Али, Джон Л. Биксби и Вэнс П. Леммон (Университет Майами); Кэтрин Л. Митчелл, Винод Яскула-Ранга, Дональд Дж. Зак (Университет Джона Хопкинса); Синь Дуань (Калифорнийский университет в Сан-Франциско).

Глаукома: Своевременная регенерация нейронов сетчатки как внеочередная проблема

Нейробиология стала ведущим научным направлением офтальмологии-2020 в проекте Catalyst for a Cure

«Ремонт» ганглиев сетчатки — сложнейшая задача. При этом остается неясным, насколько закономерно, тесно и как связаны внутриглазное давление и гибель нейронов

Читать далее «Глаукома: Своевременная регенерация нейронов сетчатки как внеочередная проблема»

Глаукома: провокация и защита со стороны сосудистой системы. Часть 3

Первичная открытоугольная глаукома —  не только следствие, но и причина нарушения циркадианной ритмичности

В течение сна повышение ВГД и одновременное развитие ночной артериальной гипотензии является опасным сочетанием, которое может быть причиной прогрессирования глаукомы

Читать далее «Глаукома: провокация и защита со стороны сосудистой системы. Часть 3»

Глаукома: провокации и защита со стороны сосудистой системы. Часть 1.

Первичные пусковые механизмы глаукомного процесса многочисленны,  индивидуальны и взаимозависимы

Компенсаторные механизмы включаются немедленно при нарушении кровотока в глазном яблоке во избежание отека диска зрительного нерва

Читать далее «Глаукома: провокации и защита со стороны сосудистой системы. Часть 1.»

Что происходит с нервами роговицы начиная с первой стадии глаукомы

Нейродегенерация в поверхностном слое роговицы как аспект ранней диагностики глаукомы

Вероятно, можно говорить об универсальности нейродегенеративного процесса при первичной открытоугольной глаукоме

Читать далее «Что происходит с нервами роговицы начиная с первой стадии глаукомы»

Беззубый глаукомник: закономерное явление или…?

Глаукома и здоровье полости рта – есть ли связь?

Предлагается считать недавнюю (2 года) постпарадонтозную утрату зубов прогнозным фактором популяционного риска  открытоугольной глаукомы

Читать далее «Беззубый глаукомник: закономерное явление или…?»