Прогрессирование глаукомы сопровождается неравномерными патофизиологическими изменениями сетчатки
Активация комплементной системы С3-С3а играет роль в прогрессировании глаукомы и может быть биомаркером негативных процессов
Тема апреля ─ состояние больных глаукомой, имеющих «стаж» этого заболевания, то есть уже длительное время находящихся под врачебным наблюдением.
На фоне пожизненной терапии антиглаукомными каплями и длительного эффекта торможения глаукомного процесса риски ухудшения качества зрения сохраняются.
Такому ходу развития событий, к сожалению, способствует множество внешних причин, среди которых лидируют длительное психологическое напряжение и тревожные состояния, наряду с несоблюдением режима и стратегии лечения. Не исключено также влияние факторов, не зависящих от больного глаукомой (дефицит современных медикаментозных средств и диагностической аппаратуры, незаинтересованность врача в результативности терапии на отдаленных сроках наблюдения).
Отечественные исследования и аналитические обзоры подтверждают, что, действительно, выстраивание терапии прогрессирующей глаукомы может вызывать затруднения у лечащих врачей, поскольку в своих оценках эффективности назначенной терапии они вынуждены верить пациенту «на слово», что он четко следует правилам лечения, и работать с сиюминутными показателями на момент очередного осмотра.
Кроме того, плохая приверженность лечению парадоксально остается острой проблемой на фоне широких возможностей получить информацию о заболевании, то есть велика роль инертности мышления, безответственности и отсутствия мотивации к самоконтролю собственного хронического патологического состояния. Утяжеление клинической картины глаукомы «по незнанию» последствий некорректного поведения в быту может иметь поистине трагические последствия (по известному алгоритму «Незнание закона не освобождает от ответственности».
Так, публикация специалистов Калифорнийского университета Сан-Диего о выборе безопасного для зрения занятий физической культурой среди больных глаукомой стала ярким примером последствий безответственного «самодеятельного» отношения к собственному зрению и труду врача (полный текст здесь).
Авторы продемонстрировали, что выполнение силовых физических упражнений (с гантелями, гирями, штангой) и психоэмоциональное потрясение нарушают ─ у людей возрастной группы 58±13 лет со стажем глаукомы 5-6 лет ─ ритм естественной суточной флуктуации, провоцируя постоянное повышение внутриглазного давления и тем самым повышая риски прогрессирования глаукомного процесса. Эти нежелательные последствия авторы связывают с усиленной секрецией нейротрансмиттеров и гормонов внутриглазной жидкостью, прежде всего серотонина и дофамина (чем ниже уровень серотонина, тем выше ВГД).
В то же время размеренная вело-или пешеходная прогулка (но НЕ интенсивная ходьба или езда на велосипеде в гору, то есть НЕ «движение сопротивления») вызывают хотя и статистически значимые, но не столь критичные повышения внутриглазного давления в течение 120 минут после занятия. Медитация вызывает устойчивое снижение значений внутриглазного давления. Группу сравнения составили здоровые волонтеры.
О чем же свидетельствуют новейшие исследования прогрессирующей глаукомы в разных странах?
Расскажем о нескольких разработках, доступных в открытой печати.
Группа специалистов отделения офтальмологии Госпиталя Святой Марии Католического Университета Кореи разместили в журнале Scientific Reports статью, в которой анализировали взаимосвязь между длительной тревожностью и утяжелением течения открытоугольной глаукомы у пациентов среднего возраста 53-54 лет, в основном мужчин (полный текст здесь). Авторы исходили из того, что тревожность присуща 13,0–30%, а депрессия ─ от 10,9 до 24,7% пациентов с глаукомой, то есть это частое коморбидное состояние. Состояние стресса провоцирует нарушения гормонального баланса и регуляторных механизмов кровотока и внутриглазного давления.
Сравнивались механический и сосудистый показатели прогрессирования глаукомы (соответственно внутриглазное давление и состоянии сосудов сетчатки).
По факту, в группе высокой тревожности показатели внутриглазного давления повысились в среднем лишь на 1,0 -1,5 мм.рт.ст. за 5-7 лет наблюдения: как по усредненному и пиковому показателю, так и по амплитуде суточных колебаний. В то же время в группе высокой тревожности втрое агрессивнее шло истончение слоя нервных волокон сетчатки: соответственно -1,96 и – 0,68 микрон в год. В этой группе также втрое была повышена частота кровоизлияний (hemorrage) в зоне диска зрительного нерва: соответственно в 11, 9% и 3,3% случаев за период наблюдения.
Следует принять во внимание, что численность объектов обследования в группе с высокой тревожностью была в 5 раз меньше группы сравнения – соответственно 42 и 209 глаз. Заявленное авторами повышение показателей внутриглазного давления скорее отражает тенденцию, нежели статистически достоверный тренд изменений в клинической картине. Поэтому мы, со своей стороны, анализируя эту работу, говорим лишь о тенденции в отношении механического показателя, но о явно выраженном процессе в отношении нервно-сосудистой составляющей.
Еще один внешний фактор, способный усугубить клиническое течение глаукомы на продвинутых ее стадиях – нарушения сна (обструктивное апноэ, или непроходимость дыхательных путей, остановки дыхания через нос и рот не менее чем на 10 секунд). Практика показывает, что апноэ представляет собой частое коморбидное состояние на фоне глаукомы.
Индийские офтальмологи из штата Мадхья – Прадеш выступили в European Journal of Ophthalmology с рабочей гипотезой о природе мало изученной связи обструктивного апноэ сна с открытоугольной глаукомой (полный текст здесь DOI: 10.1177/1120672121990580).
Имеющиеся данные (о повторяемости такой связи в выборке свыше двух миллионов человек) свидетельствуют, что сочетание апноэ и открытоугольной глаукомы передается внутри одной семьи в поколениях.
Авторы предположили, что причинно-следственную связь в данном случае нужно искать в функциональной активности костно-тканевого решетчатого образования Lamina cibrosa, своего рода упругой и гибкой матрицы (пластины) в верхней стенке носовой полости, выдерживающей определенное давление – внутричерепное и внутриглазное, и защищающей структурную целостность нервов и их отростков (аксонов), проходящих через отверстия «решетки».
Авторы допускают вероятность того, что при истончении матрицы колебания внутриглазного давления способны ее деформировать («вызывать микроархитектурные изменения»).
Действительно, оптическая когерентная томография выявляет очаговые дефекты матрицы с уменьшением размера пор, а электронная микроскопия демонстрирует в глаукомных глазах скручивание молекул эластина матрицы и их механическое «отщепление» от соединительного матрикса.
Авторы гипотезы предлагают рассматривать диск зрительного нерва как биомеханическую структуру, в которой жесткость соединительной ткани представляет собой фактор риска утяжеления глаукомного процесса. Подобные изменения можно наблюдать при так называемом синдроме вялого века, когда в ткани века уменьшается насыщенность эластичными волокнами и соединительная ткань становится слабой, не удерживая мышцы века и допуская его выворачивание.
Немногочисленные данные подтверждают, что истончение Lamina cibrosa сопровождается слабостью трабекулярной (дренажной) сети глаза, что повышает риск глаукомы, особенно у людей с синдромом провисшего века, и слабостью тканевых структур дыхательных путей, что провоцирует окислительные стрессы и апноэ.
Авторы предложили врачам, работающим с больными глаукомой, дополнять схемы лечения антиоксидантной терапией, направленной на укрепление соединительной ткани, «чтобы как минимум замедлить, если не остановить, прогрессирование глаукомных изменений». Представляется, что это предложение вполне обосновано.
С начала 2000 годов в мире стремительно развивается научно-практическое направление «молекулярная патофизиология», что поистине открыло новые горизонты исследований в фундаментальной медицине, в том числе клинической офтальмологии.
Эти исследования, как видно из иллюстрации, относятся к области протеомики, изучающей сочетание белков (протеом) в любом биологическом объекте. Видно, что протеом практически на 50% составляют структурные белки и на 20% – белки, участвующие в обмене веществ. Характер протеома привязан к данному моменту времени, данному состоянию организма, биологическому уровню (клетке, ткани, системе), поэтому он ценен для диагностики. В то же время протеом глаукомных больных остается мало изученным.
Журнал Experimental Eye Research разместил сообщение специалистов университета Маастрихт (Нидерланды) о специфике протеома глаукомы. Проводимые исследования позволили предложить новый комбинированный инструмент диагностики прогрессирования глаукомы по объединенным показателям сыворотки крови и протеома C3/C3a водянистой влаги (aqueous humor) глаза (полный текст здесь).
Авторы сравнивали три группы глаукомные пациентов с сочетанной катарактой: 10 пациентов с прогрессирующей открытоугольной глаукомой (до- и сразу после удаления катаракты), 10 со стабильной (спустя время после удаления катаракты), и контрольная группа из 10 пациентов с катарактой без фоновой глаукомы. Пробы водянистой влаги брались на операционном столе в момент установки дренирующего трабекулярного шунта и при периодических осмотрах.
Прогрессирующей считалась глаукома с выраженным уровнем отрицательной динамики полей зрения за год.
Исследователи опирались на достоверные литературные данные о том, что комплемент водянистой влаги изменен у больных с прогрессирующей открытоугольной глаукомой и об адаптивной роли иммунной системы при глаукоме (при повышении внутриглазного давления происходит так называемая мембранная атака, в регулировании последствий которой участвуют Т-лимфоциты. Они инфильтрируются в пораженные клетки сетчатки, то есть пропитывают ее собой, тем самым защищая, регенерируя и восстанавливая).
Авторы стремились выяснить, есть ли у больных глаукомой повышенная активность комплемента и связана ли такая активация с прогрессированием глаукомного процесса. За показатель активации было принято соотношение факторов комплемента – системы из двух белков С3 и С3а. С3 – «ведущий» белок, атакующий мембраны, С3а – «помощник», усиливающий атаку привлечением агентов-эффекторов. На иллюстрации видно, что С3а отвечает за повышение проницаемости сосудов. Иными словами, при активной работе этой пары белков она вынуждена расщепляться.
В сообщении продемонстрированы результаты сравнительного анализа сыворотки крови и водянистой влаги глаза на содержание С3 и С3а и их соотношение (таблица).
| Фактор комплемента | Прогрес-сирующая глаукома | Стабильное течение глаукомы | Контрольная группа |
| Сыворотка крови, С3, mg/dl Сыворотка крови, С3а,ng/ml Соотношение С3а/С3 | 109,4 340,0 2,78 | 196,0 249,0 1, 26 | 221,8 205,0 1.11 |
| Водянистая влага , С3, μg/ml Водянистая влага, С3а, ng/ml Соотношение C3a/C3 | 1,04 2,86 3,18 | 2,46 3,12 1,18 | 0,93 1,43 1,61 |
Оказалось, что:
В пробах водянистой влаги глаз группа стабильного течения глаукомы выделяется резким повышением концентрации С3 и С3а относительно контроля (С3 – в 2,6 раза, С3а – в 2,1 раза). В группе прогрессирующей глаукомы компонент С3 ведет себя инертно относительно контроля, но «помощник» С3а остается столь же бдительным – его концентрация относительно контроля повышена вдвое.
В пробах сыворотки крови группа стабильного течения глаукомы отличается незначительными колебаниями концентрации как С3, так и С3а относительно контроля (в пределах 20%). В группе прогрессирующей глаукомы на фоне двукратного снижения концентрации С3 наблюдается столь же резкое повышение концентрации С3а (в 1,7 раза) относительно контроля.
Соотношение С3а/С3(выравненное соответственно в масштабах х10-3 и х10-4) было максимальным в группах прогрессирующей глаукомы, вдвое превышая контрольную цифру. В группах стабильного течения оно незначительно отличалось от контрольного.
Авторы обратили внимание на изменение соотношения С3а/С3 в группах и полагают, что, учитывая его достоверную корреляцию с частотой утяжеления клинической картины, ─ активация данной системы комплемента действительно играет роль в прогрессировании глаукомы.
Авторы признают пилотный характер своего исследования, поскольку его условия (сочетанное хирургическое вмешательство и наблюдение) не позволяют брать повторные пробы, а сам объем проб мал. Они допускают также, что высокие значения С3 отражают природную (естественную) биологическую изменчивость (вариативность) этого параметра, проявляющуюся, например, при случайном инфицировании пробе во время забора влаги. Однако модельные опыты на мышах подтверждают, что, действительно, даже на ранних стадиях глаукомы С3 уже играет нейропротекторную роль, защищая астроциты нейронов сетчатки.
Авторы делают осторожный предварительный вывод о том, что инфильтрационная активность иммунных клеток и активация комплемента С3-С3а могут быть биомаркерами или по крайней мере прогностическими факторами прогрессирования глаукомы., с учетом индивидуальной направленности этих защитных механизмов у каждого больного глаукомой.
В настоящее время остается дискуссионным вопрос о том, требуется ли пациентам с высоким соотношением С3а/С3 дополнительная терапия для снижения внутриглазного давления и профилактики прогрессирования глаукомы, особенно на ранних стадиях.
В затронутой нами теме много подводных камней, несмотря на несомненный прогресс научного знания в клинической офтальмологии.
Специалисты, участвующие в сравнительных аналитических исследованиях, предупреждают, что к выбору критериев прогрессирования глаукомы и оценке степени нейродегенерации сетчатки в отдельно взятый момент времени следует относиться с большой критичностью и взвешенно, поскольку изменение каждого из параметров может идти с различной скоростью, то есть неравномерно. В клинической практике возможно лишь признание возможной тенденции изменений.
Так, офтальмологи Медицинского университета Вэньчжоу (Китай) и Центра проблем зрения Сингапура выступили с совместным заявлением, что среди пациентов среднего возраста 60 лет с прогрессирующей первичной открытоугольной глаукомой они лишь в 30% случаев смогли обнаружить одновременно: нейродегенерацию истончения 1) нервных волокон парапапиллярного слоя (parapapillary retinal nerve fiber layer , pRNFL), 2) плексиформных ганглиев макулы (macular ganglion cell–inner plexiform layer, mGCIPL) , ─ и 3) изменение плотности сосудов макулярной зоны ( macular vessel density, mVD) (полный текст статьи здесь https://doi.org/10.1016/j.ajo.2020.10.008).
Авторы подчеркнули также, что на разных этапах прогрессирования глаукомы разные параметры, в том числе поля зрения изменяются не линейно и с разной скоростью.
Интересно, что при обработке данных авторы применили построение так называемой диаграммы Венна, с помощью которой можно оценить вероятность взаимоотношений и общности разных множеств.
Видно, что перекрытие трех кругов (трех указанных выше параметров) охватывает лишь 22 пациентов из 75, то есть действительно около трети их общей численности.
Итак, патофизиологические изменения сопровождают клиническое течение глаукомы на ее продвинутых стадиях. Они, между тем, неравномерны и неоднородны, что будет продемонстрировано в следующих статьях.
Следите за ежемесячными обновлениями рубрики «Актуальное» на сайте.
Здоровья и новых знаний всем.