Новые факторы, определяющие вариабельность циркадианных ритмов офтальмотонуса и показателя перфузионного давления у больных глаукомой

Авторы

• Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., начальник офтальмологического отделения ФКУ «Медицинский учебно‑научный клинический центр» МО РФ
• Овчинников Юрий Викторович — д.м.н., главный терапевт Министерства обороны РФ
• Баранова Наталья Александровна — врач‑кардиолог кардиологического отделения № 2 ФКУ «Медицинский учебно‑научный клинический центр» МО РФ

Исследования в области изучения факторов риска развития и прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) привлекают пристальное внимание офтальмологов всего мира, что обусловлено мультифакториальностью и полиэтиологичностью заболевания [1,2]. В настоящее время наиболее научно обоснованными местными факторами риска считают повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) и его неустойчивость в течение суток, что определяется местными гидромеханическими нарушениями. К числу системных факторов риска относят сосудистую дисрегуляцию, обусловленную системной гипотензией и атеросклерозом [3].

Ранее выполненные работы в области изучения офтальмотонуса — в XX веке — установили достоверные различия между данными суточных колебаний уровня внутриглазного давления (ВГД) как у здоровых лиц, так и у больных глаукомой [4‑6]. Были выявлены основные механизмы и определены типы таких колебаний, а также разработаны рекомендации по практическому измерению суточных флюктуаций офтальмотонуса [7‑9]. Вместе с тем, исследования в этой области не прекращаются, что определяется современным уровнем развития фундаментальной науки. Например, было установлено, что свет является одним из самых главных факторов, влияющих на интенсивность циклических колебаний различных биологических процессов, в том числе, и колебаний уровня ВГД [10‑13]. В свою очередь, само заболевание «глаукома» может приводить к различным нарушениям сна, что обусловлено несоответствием между циклами «сон‑бодрствование». Такие изменения у пациентов с глаукомой происходят из‑за недостаточного попадания света на сетчатку и вследствие нарушения связей между ганглиозными клетками, супрахиазматическим ядром и эпифизом, ответственным за выработку мелатонина [14‑17]. Суточные колебания физиологических процессов отражаются на деятельности различных систем организма в целом. Например, суточные изменения перфузионного давления (ПерфД) являются системным фактором риска, ответственным за прогрессирование глаукомного процесса. Установлено, что повышенная суточная вариабельность этого показателя c преимущественным увеличением в ночные часы напрямую связана с колебаниями уровня артериального давления (АД) [18‑20]. Низкий уровень ПерфД и влияние суточных флюктуаций отрицательно сказываются на глазной гемодинамике, и, как следствие, способствуют прогрессированию глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [19‑23].

При глаукоме нарушается работа циркадианной системы организма, а одной из причин этого является гибель ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов [24]. Такие повреждения опосредованно приводят к снижению выработки меланопсина — зрительного пигмента, который находится в сетчатке, но не принимает участие в зрительном процессе, однако обеспечивает реализацию циркадианных ритмов «сон‑бодрствование» и супрессию эпифизарного мелатонина [25]. В 2000 году Provencio I. при гистологической оценке сетчатки человека получил данные о присутствии фоточувствительных ганглиозных клеток, вырабатывающих меланопсин [25]. Попадание света на эти клетки запускает эндогенную циркадианную систему с помощью трансдукции светового входа в таламус и активирования супрахиазматического ядра (СХЯ) гипоталамуса или латерального коленчатого тела, синхронизируя суточный ритм их электрической активности. От СХЯ по волокнам симпатической нервной системы сигнал передается в эпифиз, регулируя суточный ритм биосинтеза мелатонина. Исследования, проведенные на здоровых взрослых добровольцах, показали, что светочувствительные клетки передают информацию непосредственно к СХЯ — главенствующей системе циркадианных часов у млекопитающих по путям, которые отличаются от стандартных зрительных путей сетчатки в зрительной системе [26,27]. Выделяют два световых пути: основной путь проходит через ретиногипоталамический тракт, передающий световые сигналы к СХЯ и шишковидной железе. Вторичный путь называют геникулоталамическим трактом, связанным с латеральным гипоталамусом [28,29].

Большая часть литературы в изучении хронобиологии человека сосредоточена на изучении здоровых людей, и до настоящего времени не существовало убедительных доказательств, которые бы установили прямую причинно‑следственную связь между развитием и прогрессированием офтальмологических заболеваний, поражающих сетчатку глаза (например, глаукомы), циркадианными ритмами офтальмотонуса и нарушениями сна с наступлением депрессии [30]. В связи с этим, глаукома, как заболевание, при котором происходит гибель клеток сетчатки, в том числе и вырабатывающих меланопсин, дает уникальную возможность для изучения нарушений циклических ритмов. Влияние глаукомы на циркадианную систему может быть опосредовано через двойной механизм: во‑первых, как прямое воздействие через дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки и/или глазной ишемии и реперфузии; во‑вторых, как косвенное воздействие через социальную изоляцию из‑за слепоты, что имеет место и при других офтальмологических заболеваниях, приводящих к слепоте.

Недавние исследования, проведенные с участием подростков и молодых людей в «Школе для слепых» в возрасте от 12 до 20 лет в Миссури (США), выявили значительные нарушения циркадианного ритма (например, сонливость днем и раннее пробуждение) [11]. Параллельно продолжаются морфо‑функциональные исследования, касающиеся изучения изменений синтеза меланопсина и мелатонина при ПОУГ. Так, Hannibal J. с соавт. c помощью иммуногистохимических методов изучали выработку меланопсина у 17 человек‑доноров (15 глаз были удалены во время операции, 2 глаза получены на аутопсии), при этом авторы пришли к выводу о равномерном распределении меланопсина по сетчатке — в слое ганглиозных клеток как здоровых, так и слепых пациентов. Кроме того, было доказано, что меланопсин принимает непосредственно участие в передаче информации по ретикулогипоталамическому тракту [10]. Позднее, Feigl B. определил взаимоотношения между стадией глаукомы, светочувствительными функциями ганглиозных клеток сетчатки и уровнем меланопсина. В это исследование был включен 41 пациент, из них 25 — с глаукомой и 16 здоровых участников. Светочувствительную функцию сетчатки оценивали методом пупиллометрии (изменение диаметра зрачка в зависимости от уровня светового воздействия). Спектры раздражителей были выбраны следующие: коротковолновый синий длиной 488 нм, длинноволновый красный — 610 нм. В ответ на синий спектр зрачок сужался больше у здоровых пациентов и у лиц с начальной ПОУГ, в отличие от пациентов с далекозашедшей стадией заболевания (p<0,05) [12]. Таким образом, было клинически подтверждено, что у пациентов с продвинутыми стадиями ПОУГ замедлена передача сигнала к шишковидной железе и снижен синтез мелатонина. Аналогичные данные по активации выработки меланопсина в ответ на световое раздражение, и, как следствие, по уменьшению размера зрачка у больных с ПОУГ, были обнаружены в исследовании Kankipati L. Размер зрачка (в мм) в ответ на световое воздействие оценивали по формуле: размер в ответ на синий спектр минус размер в ответ на красный спектр. Найденное значение было статистически значимо (p<0,001) меньше у пациентов с глаукомой (0,6мм; p<0,05), чем в контрольной группе (1,3мм; p<0,001). Полученные данные подтвердили, что у пациентов с глаукомой уменьшается выработка меланопсина в ответ на поступление света [13].

Помимо меланопсина, в регуляции циркадианных ритмов принимает участие и мелатонин, синтез которого также нарушается при прогрессировании ГОН. Вероятнее всего, мелатонин может играть защитную роль при возникновении и прогрессировании глаукомы [15]. Мелатонин не только защищает клетки сетчатки от воздействия свободных радикалов, но и оказывает непосредственное влияние на уровень ВГД. В ряде исследований было установлено, что циркадианные изменения уровня ВГД и, в частности, его значительное снижение, происходят под влиянием мелатонина [16,17]. Girardin J‑l. с соавт. предприняли попытку изучить влияние глазной патологии на взаимоотношения между окружающим освещением и выработкой мелатонина. В исследование было включено 30 пожилых людей, средний возраст которых составил 69±6,84 лет (42% негроидной расы, 58% белой расы; 80% женщины, 20% мужчины). Всем пациентам было проведено рутинное офтальмологическое обследование (исследование уровня офтальмотонуса, поля зрения и структуры диска зрительного нерва), после этого был выдан прибор для контроля освещения и сна ActiWatch‑L (Mini Mitter Co., Inc., CША) c последующим сбором и анализом образца мочи для оценки концентрации 6‑сульфаоксимелатонина (aMT6s) — главного метаболита мелатонина [14]. Регрессионный анализ показал, что факторы освещения составляют 29% в дисперсии aMT6s. Результаты офтальмологического обследования подтвердили, что повышенный уровень офтальмотонуса независимо связан с более ранним выбросом мелатонина. Кроме того, было выявлено, что офтальмологический статус и уровень освещения могут оказывать суммарное действие на секрецию мелатонина с мочой, что, в свою очередь, предрасполагает к более раннему утреннему пробуждению. Кроме того, мелатонин является мощным антиоксидантом и участвует в удалении свободных радикалов.

При активации селективного агониста рецептора мелатонина 3 типа (МТЗ) — 5‑метоксикарбониламино‑Nацетилтриптамила (5‑МСА‑NAT) происходит снижение уровня ВГД. Так, местное применение 5‑MCA‑NАТ показало достоверное понижение уровня ВГД в эксперименте с новозеландскими белыми кроликами и обезьянами (p<0,05) [30,31]. В настоящее время продолжаются работы по синтезу препаратов агонистов MT3‑рецепторов с последующими экспериментами на животных для апробации и дальнейшего применения их в клинической практике [30]. Например, было установлено достаточное понижение уровня ВГД в эксперименте, в том числе, и в сочетании с традиционными лекарственными средствами (например, с тимололом малеат 0,5%) [31]. В одной из работ отечественных авторов, в частности, Макашовой Н.В. с соавторами, приведены данные о положительном влиянии препаратов мелатонина (мелатонин 3мг, Парадигма, Now Foods, США) на течение глаукомного процесса [32]. Так, при приеме 3мг мелатонина за 30 минут до сна ежедневно в течение 60 суток отмечено изменение уровня ВГД у пациентов‑мужчин с 19,8±1,06 до 13,63±0,63мм рт. ст., (р = 0,003). Вместе с тем, авторы исключили в статье упоминание о режимах базовой инстилляционной антиглаукомной терапии, в связи с этим остается неясной основная причина, приведшая к изменению уровня офтальмотонуса. Неочевидное влияние назначенных доз мелатонина на уровень ВГД подтверждается и тем фактом, что при использовании этих препаратов в группе пациентов женского пола и в подгруппах больных с разными стадиями заболевания изменения уровня офтальмотонуса до и после лечения были статистически недостоверны (p>0,05).

Опубликованы результаты, касающиеся применения агонистов мелатонина в эксперименте и клинической практике. Например, препарат агомелатин, использующийся при лечении депрессивных расстройств, показал способность понижать уровень ВГД в опытах на животных. Pescosolido N. с соавт. провели пилотное исследование по влиянию агомелатанина (вальдоксана, Servier, Франция) на уровень ВГД у пациентов, болеющих ПОУГ.

Препарат показал снижение уровня ВГД на 30% от исходного уровня [33].

Доказано влияние мелатонина и на такие установленные системные факторы риска и прогрессирования глаукомы, как артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет [34,36‑38]. Scheer F. A. с соавт. провели исследование биологических ритмов пациентов с гипертонической болезнью при употреблении препаратов мелатонина. В течение трех недель 16 пациентов‑мужчин с артериальной гипертензией без лечения (средний возраст — 55±8 лет) принимали 2,5мг мелатонина за один час до сна. Cистолическое и диастолическое артериальное давление во время сна при приеме мелатонина уменьшалось на 6 и 4мм рт. ст., соответственно, по сравнению с группой, принимавшей плацебо (p = 0,046 и p = 0,020). Помимо этого, были получены данные о достоверной статистической взаимосвязи между улучшением качества и продолжительности сна и снижением уровня АД [37]. Помимо этого, было установлено, что наличие в анамнезе у пациентов сахарного диабета и гипертонической болезни влияет на изменение секреции и выброс мелатонина в плазму крови в сторону уменьшения от должных значений [34,37]. Мелатонин секретирует шишковидная железа, секреция подчиняется циклам «деньночь», а основная регуляторная информация поступает в эпифиз из верхнего шейного узла пограничного ствола по симпатическим волокнам, которые формируют шишковидный нерв. В связи с этим, O’brien I. A. c cоавт. изучали профиль мелатонина в плазме у больных сахарным диабетом си без доказанной нейропатии, а также у лиц контрольной группы [38]. Физиологический рост ночной концентрации мелатонина в плазме крови не наблюдался у больных с нейропатией на фоне сахарного диабета. Исследование подтвердило, что у больных сахарным диабетом с признаками вегетативной нейропатии циркадианный выброс мелатонина недостаточен.

Таким образом, несмотря на то, что в настоящее время основным принципом при лечении глаукомы является снижение и контроль за уровнем ВГД, альтернативные схемы и их влияние на системные факторы риска развития и прогрессирования ПОУГ должны привлечь внимание врачей, особенно, учитывая высокую распространенность нарушений сна и депрессии у пациентов с глаукомой. Данные о влиянии на прямое и косвенное снижение уровня ВГД мелатонина, а также его нейропротекторное действие и уменьшение проявления депрессии могут быть использованы при комплексном лечении пациентов с ПОУГ.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE

1. Nesterov P., Cherkasova I. N., Abakumova L. Ja. [Glaucoma and eye hypertention; discriminant analysis of group of diagnostic signs]. Glaukoma i gipertenzija glaza: diskriminantnyj analiz gruppy diagnosticheskih priznakov. [Annals of ophthalmology]. Vestnik oftal’mologii. 1983;4:6‑10 (in Russ)

2. Nesterov P. [Glaukoma]. M.; 2008; 360 p. (in Russ)
3. Nesterov P., Bunin A. Ja., Kacnel’son L. A. [Intraocular pressure. Physiology and pathology]. Vnutriglaznoe davlenie. Fiziologija i patologija. Мoscow, 1974:381 p. (in Russ).
4. Liu H., Zhang X., Kripke D. F. Twenty‑four‑hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44 (4):1586‑1590.
5. Asrani , Zeimer R., Wilensky J. Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma. J Glaucoma. 2000; 9 (2):134‑142.
6. Renard , Palombi K., Gronfier C. Twenty‑four hour (Nyctohemeral) rhythm of intraocular pressure and ocular perfusion pressure in normal‑tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51 (2):882‑889.
7. Maslennikov I. [About day intraocular pressure fluctuations in glaucoma]. O dnevnyh kolebanijah vnutriglaznogodavlenija pri glaukome. [Annals of ophthalmology]. Vestnik oftal’mologii. 1904;5:745‑746. (in Russ).
8. Astahov S., Ustinova E. I., Katinas G. S. [About traditional and modern ways of oftalmotonus fluctuations reserch] O tradicionnyh i sovremennyh sposobah issledovanija kolebanij oftal’motonusa. [Ophthalmologis sheets] Oftal’mologicheskie vedomosti. 2008;1 (2):7‑12. (in Russ).
9. Schacknow N., Samples J. R. Glaucoma book. A Practical, Evidence‑Based Approach to Patient Care. Springer. 2010. 1043p.
10. Hannibal J., Hindersson , Ostergaard J., Georg B. Melanopsin is expressed in PACAp containing retinal ganglion cells of the human retinohypothalamic tract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45 (11):4202‑4209.
11. Wee , Van Gelder R. N. Sleep disturbances in young subjects with visual dysfunction. Ophthalmology. 2004;111 (2): 297‑302.
12. Feigl , Mattes D., Thomas R. Intrinsically photosensitive (melanopsin) retinal ganglion cell function in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52 (7):4362‑4367.
13. Kankipati , Girkin C. A., Gamlin P. D. The post‑illumination pupil response is reduced in glaucoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52 (5):2287‑2292.
14. Girardin L., Kripke D. F., Zizi F. Daily illumination exposure and melatonin: influence of ophthalmic dysfunction and sleep duration. J Circadian Rhythms. 2015;1:3‑13.
15. Lundmark O., Pandi‑Perumal S. R., Srinivasan V. Melatonin in the eye: implications for glaucoma. Exp Eye Res. 2007;84 (6):1021‑1030.
16. Rowland M., Potter D. E., Reiter R. J. Circadian rhythm in intraocular pressure: a rabbit model. Curr Eye Res. 1981;1 (3):169‑173.
17. Samples J. R., Krause , Lewy A. J. Effect of melatonin on intraocular pressure. Curr Eye Res. 1988;7 (7):649‑653.
18. Liu J., Gokhale A., Loving R. T. Laboratory assessment of diurnal and nocturnal ocular perfusion pressures in humans. J Ocular Pharm. Therap. 2003;19 (4):291‑297.
19. Choi J., Kyung H. K., Jeong J. Circadian fluctuation of mean ocular perfusion pressure is a consistent risk factor for normal‑tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48 (1): 104‑111.
20. Choi J., Jeong J., Cho H., Kook M. S. Effect of nocturnal blood pressure reduction on circadian fluctuation of mean ocular perfusion pressure: A risk factor for normal tension glaucoma. Invest Ophthalmol Visual Sci. 2006;47 (3):831‑836.
21. Sung K. R., Lee S., Park S. B. Twenty‑four hour ocular perfusion pressure fluctuation and risk of normal‑tension glaucoma progression. Invest Ophthalmol Vis 2009;50 (11):5266‑5274.
22. Jurgens , Grossjohann R., Tost F. H. Relationship of systemic blood pressure with ocular perfusion pressure and intraocular pressure of glaucoma patients in telemedical home monitoring. Med Sci Monit. 2012;18 (11):85‑89.
23. Sehi , Flanagan J. G., Zeng L. The association between diurnal variation of optic nerve head topography and intraocular pressure and ocularperfusion pressure in untreated primary open‑angle glaucoma. J Glaucoma. 2011;20 (1):44‑50.
24. Girardin L. Circadian rhythm dysfunction in glaucoma: A hypothesis J. Circadian rhythms. 2008;6 (1):1‑8.
25. Provencio , Rodriguez I. R., Jiang G. A novel human opsin in the inner retina. J Neurosci. 2000;20 (2):600‑605.
26. Czeisler A., Allan J. S., Strogatz S. H. Bright light resets the human circadian pacemaker independent of the timing of the sleep‑wake cycle. Science. 1986; 233 (4764):667‑671.
27. Reme E., Wirz‑Justice A., Terman M. The visual input stage of the mammalian circadian pacemaking system: I. Is there a clock in the mammalian eye? J Biol Rhythms. 1991;6 (1):5‑29.
28. Rietveld J. Neurotransmitters and the pharmacology of the suprachiasmatic nuclei. Pharmacol Ther. 1992;56 (1):119‑130.
29. Tabandeh , Lockley S. W., Buttery R. Disturbance of sleep in blindness. Am J Ophthalmol. 1998;126 (5):707‑712.
30. Andres‑Guerrero V., Molina‑Martinez I., Peral The use of mucoadhesive polymers to enhance the hypotensive effect of a melatonin analogue, 5‑MCA‑NAT, in rabbit eyes. Invest Ophthmol Vis Sci. 2011;52 (3):1507‑1515.
31. Alarma‑Estrany , Guzman‑Aranguez A., Huete F. Design of novel melatonin analogs for the reduction of intraocular pressure in normotensive rabbits. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337 (3):703‑709.
32. Makashova V., Nichiporuk I. A., Vasil’eva G. Ju. [Dynamics of visual functions, intraocular pressure and feature of the psychophysiological status at glaucoma patients carrying out therapy by metalotin] Dinamika zritel’nyh funkcij, vnutriglaznogo davlenija i osobennosti psihofiziologicheskogo statusa u bol’nyh glaukomoj pri provedenii terapii preparatami melatonina. [Glaucome] Glaukoma 2013;3 (1):26‑31. (in Russ).
33. Pescosolido , Gatto V., Stefanucci A. Oral treatment with the melatonin agonist agomelatine lowers the intraocular pressure of glaucoma patients. Ophthmalmic Physiol Opt. 2015;32 (5):201‑205.
34. Langman J., Lancashire R. J., Cheng K. K. Systemic hypertension and glaucoma: mechanisms in common and co‑occurrence. Br J Ophthalmol. 2005;89 (8):960‑963.
35. Mitchell , Lee A. J., Rochtchina E. Open‑angle glaucoma and systemic hypertension: the blue mountains eye study. J Glaucoma. 2004;13 (4):319‑326.
36. Memarzadeh , Ying‑Lai M., Azen S. P. Associations with intraocular pressure in Latinos: the Los Angeles Latino Eye Study. Am J Ophthalmol. 2008;146 (1):69‑76.
37. Scheer A., Van Montfrans G. A., Van Someren E. J. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. 2004;43 (2):192‑197.
38. O’brien A., Lewin I. G., O’hare J. P. Abnormal circadian rhythm of melatonin in diabetic autonomic neuropathy. Clin Endocrinol (Oxf). 1986;24 (4):359‑364.

Источник
http://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/293/303